新型コロナウイルスに対するmRNAワクチン接種による重篤な副反応として、心筋炎が報告されています。その原因として、ミトコンドリア機能が低下した状態では、ワクチン接種により活性酸素が産生され、心筋において炎症性細胞死が誘導されて心機能低下につながることを明らかにしました。　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するmRNA（メッセンジャーRNA）ワクチンは高い有効性を持つ一方で、若年男性を中心に、重篤な心筋炎をまれに引き起こすことが報告されています。しかし、その発症メカニズムは十分に解明されていませんでした。　本研究では、ワクチン接種後に心筋炎を発症した患者の心...

腎臓の糸球体上皮細胞に発現している転写因子MafBの遺伝子異常が原因で、腎不全をきたす中心性手根足根骨溶解症候群（MCTO）の発症メカニズムをモデルマウスで解明しました。また、既存の慢性骨髄性白血病の治療薬により腎障害が改善することが分かりました。　中心性手根足根骨溶解症候群（MCTO）は、腎臓の糸球体上皮細胞内における転写因子MafBの遺伝子変異が原因で発症する発症頻度の低い遺伝性の希少疾患ですが、日本国内にも複数の患者が存在します。MCTO患者の約7割で大量タンパク尿を伴った進行性の腎不全（MCTO腎症）を起こし、有効な治療法はなく、患者の約4割が成人までに末期腎不全に至ります...

マウスは、なわばりを守る際、威嚇と攻撃をバランスよく示すことで、攻撃が必要以上に激しくなりすぎないように調整しています。本研究では、外側視床下部から背側縫線核へつながる神経回路の過活動により、このバランスが崩れ、攻撃だけが激しくなってしまうことを見いだしました。　多くの動物にとって、なわばりを守るために攻撃行動を示すことは必要です。しかし、攻撃が激しくなりすぎると、互いにひどい怪我をしてしまう危険があります。そのため、いきなり噛みつくのではなく、自分の強さを誇示したり攻撃的な様子をみせる威嚇行動を示すことで、必要以上に攻撃が激しくなりすぎないように調整しています。マウスも、攻撃場面...

宇宙航空研究開発機構（JAXA）は、国際宇宙ステーション（ISS）の利用成果最大化に向けた日米協力枠組み（Japan-U.S. Open Platform Partnership Program: JP-US OP3）のもと、JAXAが開発した微小重力から1Gまでの人工重力環境下でマウスを飼育できる世界で唯一の装置（可変人工重力研究システム：MARS）を用い、ISS「きぼう」日本実験棟で低重力ミッションを米国航空宇宙局（NASA）と共同実施しました。　JAXA、筑波大学、東北大学、ハーバード大学などからなる国際研究チームは、「きぼう」に搭載されたMARSを用い、マウスを4...

報酬学習と嫌悪学習の両方において、細胞外でヘパラン硫酸（さまざまな生理機能を調節する糖鎖）の硫酸基を除去する酵素「スルファターゼ1（Sulf1）」が必要なこと、また、これらの学習に重要なドーパミン神経回路をSulf1が調節していることを、マウスを用いた行動実験により明らかにしました。　ある行動の結果として報酬（好ましい結果）や嫌悪（好ましくない結果）が得られることを学習し、その行動を強化する報酬学習や嫌悪学習には、大脳基底核の一部である側坐核が関与しています。一方、細胞外スルファターゼ（Sulf1とSulf2）は、ヘパラン硫酸糖鎖の硫酸基を分解することによりさまざまな細胞機能を調節...

プリン体の代謝を阻害する免疫抑制剤をマウスに投与すると、生体分子「グアノシンヌクレオチド」の脳内濃度が低下し、細胞内のGTPと結合する低分子量Gタンパク質の活性が抑制されること、それによって脳内の免疫細胞であるミクログリアの形態が変化することを発見しました。　ミクログリアは、脳やせき髄などの中枢神経系で働く免疫細胞です。胎児期から脳内に存在し、生涯を通じて、脳の恒常性を維持する働きがあります。中でも、出生直後におけるミクログリアは、神経回路の形成や異物の除去、脳血管の構築など、多彩な役割を担うことが報告されています。また、これら一連の脳発生過程で、ミクログリアは細胞の形態を変化させ...

食中毒原因菌のサルモネラは、免疫細胞のマクロファージの内部でアルギニン脱炭酸酵素を発現して酸性環境に対応します。今回、この酵素遺伝子のmRNAの非翻訳領域から生成されたsmall RNAがサルモネラの代謝に関与する複数のmRNAと塩基対を形成し、その発現を制御することを発見しました。　生物の遺伝情報であるDNAの塩基配列はmRNAに転写され、その情報を基にタンパク質が翻訳される。1958年にクリックが提唱したこのセントラルグマにおいて、mRNAは単に遺伝情報の鋳型としてみなされてきました。しかしその後、mRNAが小さなRNA（small RNA）を生み出し、他のmRNAと塩基対を形...

感情と覚醒をつなぐ新しい神経経路として、大脳辺縁系の一部である分界条床核のニューロン（神経細胞）が、中脳の深中脳核の興奮性ニューロンを介して覚醒を誘発することを明らかにしました。この経路はストレスによる睡眠障害を引き起こす神経基盤の一つである可能性があります。　私たちの感情やストレスは、眠りや目覚めに大きな影響を与えます。これまで、感情を司る脳の扁桃体やその周辺構造が覚醒に関与することは知られていましたが、その具体的な神経メカニズムはよく分かっていませんでした。　本研究では、脳の扁桃体の延長部にあたる分界条床核（BNST）のGABAというアミノ酸を神経伝達物質とするニュ...

マウス脳損傷モデルにおいて、視床下部にあるQニューロンという神経細胞を刺激して誘導される冬眠様低体温状態が、神経炎症を抑え神経細胞の生存と運動機能の回復を促進することを明らかにしました。外部冷却を用いない生理的低体温法として、外傷性脳損傷の新たな治療戦略になる可能性があります。　交通事故や転倒などで頭を強く打つと、外傷性脳損傷（TBI）と呼ばれる状態が起こります。このとき、脳が損傷した後に炎症が広がり、神経細胞がさらに壊れてしまうため、運動や記憶に長く後遺症が残ることがあります。その治療法として、現在、体温を下げて脳を守る「治療的低体温療法」が注目されていますが、外部から体を冷やす...

乳がんの中でも特に再発や転移の頻度が高いトリプルネガティブ乳がんにおいて、腫瘍細胞に発現する糖タンパク質GPNMBが、免疫抑制性の腫瘍随伴マクロファージの分化を促進し、がんの上皮間葉転換と転移を誘導する分子機構を明らかにしました。　がんの死因の大半を占める「転移」は、腫瘍を取り巻く微小環境の変化によって引き起こされます。特に、トリプルネガティブ乳がん（TNBC：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2受容体がすべて陰性の乳がん）は進行が速く、再発や転移の頻度が高い予後不良ながんです。本研究では、TNBC細胞に発現する糖タンパク質GPNMBが、免疫細胞であるマクロファージに...

大人の脳ではごく少数のニューロンしか生まれ変わりません。そのうちのわずか3個が、レム睡眠中に、記憶の定着に重要な働きをすることを明らかにしました。また、その過程において、脳内にある他の細胞とシンクロして活動することが重要であることを、世界ではじめて示しました。 　本研究は、「なぜ睡眠中に記憶が定着するのか？」という問いに対し、脳内で実際に何が起きているのかを明らかにしたものです。特に注目したのは、記憶形成に関わる海馬に存在し、大人になってからも生まれる「新生ニューロン」です。これらはアルツハイマー病で著しく減少することからも、記憶との深い関係が示唆されてきましたが、その具体的...

筋肉の中でも最も収縮速度が速いIIb型速筋線維は、小型哺乳類では豊富に存在しますが、ヒトではほとんどその発現が失われています。大Maf群転写因子と呼ばれるタンパク質をヒトの筋細胞に過剰発現させると、休眠していた「IIb型速筋プログラム」が再起動されることが分かりました。　筋肉（骨格筋）を構成する筋線維は、遅筋（I型、赤筋）と速筋（II型、白筋）の2種類に大別されます。遅筋はマラソンのような持久的な運動に適しており、一方の速筋は、短距離走やジャンプなど瞬間的に大きな力を発揮する運動に関与します。そして、速筋線維の減少は、加齢や疾患によって生じる筋力低下（サルコペニア）や身体機能障害に...

急性心筋梗塞や急性腎障害では、救命治療が成功しても、慢性心不全や慢性腎不全に進展する例が多く見られます。これらの発症メカニズムとして、マクロファージや好中球が重要な役割を担っていることを発見し、マウスモデルにおいて有効な、新しい治療薬の開発に成功しました。 　急性心筋梗塞や急性腎障害は、臓器への血流の減少や遮断に伴う虚血が原因で、極めて死亡率の高い疾患です。早期に血流を回復させて救命できても、その後、慢性心不全や慢性腎不全などの臓器機能不全へ移行する例が多く見られます。しかし、急性期の組織障害や、これから慢性臓器不全へ至るメカニズムは充分に解明されておらず、有効な治療法もあり...

感染や炎症などの際、白血球の一種である未熟好中球が血液中や炎症局所に増加します。これらの病態では、組織に在住する1型自然リンパ球が活性化し、未熟好中球を骨髄から血液中に移動させ、増加した未熟好中球が組織の炎症を抑制することを発見するとともに、これらのメカニズムを解明しました。　血液中には成熟好中球と未熟好中球という2種類の好中球（白血球の一種）が存在します。通常、好中球の多くは成熟好中球で占められており、炎症を誘導し、病原体に対する宿主防御を担っています。一方、感染、組織の傷害、身体的ストレス、がんの発生時などには、未熟好中球の割合が増加します。しかし、このような病態が未熟好中球を...

左右の腎臓のうち片側だけに障害を誘導することのできる独自のマウスモデルを開発しました。これを用いて「左右の腎臓が機能的・構造的なバランスを保とうとする現象（腎カウンターバランス）」の分子メカニズムを初めて明らかにしました。　腎臓は左右一対の臓器であり、一方の腎機能が低下すると、他方が代償的に働きを高めることが知られており、このような左右間の動的なバランス調節は、「腎カウンターバランス」と呼ばれています。しかしながら、そのメカニズムは長年不明でした。　本研究では、マウスの糸球体足細胞（腎臓の糸球体表面の上皮細胞）に選択的な障害を与え、片側の腎臓のみに足細胞障害を誘導する2...

誰かに悪意ある態度をとられると、攻撃的な気持ちになります。雄のマウスも同じように、相手に挑発されると、いつもよりも攻撃が激しくなります。ただし、その強さは誰に挑発されるかによって異なり、知らない相手や、まだ勝ち負けが決まっていない相手に対してだけ攻撃性が増すことを見いだしました。　誰かにイヤなことをされた後、関係のない人に八つ当たりしてしまうというような行動は、マウスの世界でも見られます。雄のマウスは、自分のなわばりにライバルの雄が入ってくると攻撃しますが、ライバル雄を透明なカゴに入れて提示すると、見えているのに攻撃できない、という状況になり興奮が高まります。これを「社会的挑発」と...

家族性大動脈解離の症例において同定された新規遺伝子変異を導入した自然発症型大動脈解離マウスモデルを確立し、これを用いて、大動脈解離が発症するメカニズムを調べました。その結果、血管内皮細胞の異常とマクロファージ（免疫細胞）の集積が大動脈解離の発症を促進することを見いだしました。　大動脈解離は、大動脈の壁が突然裂けて血管が破綻するため、速やかな治療が必要となる重大な疾患です。特にマルファン症候群などの遺伝性結合組織疾患を持つ患者では、比較的若年で発症しやすく、予防や治療法の確立が求められています。しかし、発症の分子メカニズムは、いまだ十分に解明されていません。　本研究では、...

従来、加齢に伴いミトコンドリアDNAに蓄積された突然変異が、エネルギー産生機能（ミトコンドリア呼吸機能）を低下させ老化を促すとされていましたが、早期老化モデルマウスと同程度の突然変異を野生型マウスに蓄積させてもミトコンドリア呼吸機能は低下せず、通説の再検証の必要性が示されました。　我々のゲノムは「細胞核に存在するゲノム（核DNA）」と「ミトコンドリアに存在するゲノム（ミトコンドリアDNA：mtDNA）」に大別されます。ミトコンドリアは酸化的リン酸化反応（ミトコンドリア呼吸）により生命活動に必須なエネルギーを産生する細胞小器官であり、mtDNAにはこのミトコンドリア呼吸に必要な遺伝子...

脳内の神経活動を解析する新しい手法により、自然に活動する動物脳内の神経活動を99日間以上追跡することが可能になりました。この技術は、撮影のセッションをまたぐデータを高精度に解析できます。記憶の仕組みや神経疾患の進行解明に役立つ重要な研究ツールとして期待されます。　自由に行動し、自然な睡眠を取るマウスの脳内神経活動を可視化するための手法として、超小型顕微鏡によるカルシウムイメージングが広く用いられています。しかし、この手法は、複数のイメージングセッションをまたぐ神経細胞集団の分析において、セッション毎に変化する撮影視野や脳組織の微細な変形を扱うことができず、集団内の同一の細胞を正確に...

PROFILE1993年筑波大学附属駒場高等学校卒業。1997年京都大学理学部卒業。2002年京都大学大学院理学研究科博士課程修了。京都大学、東京大学、イェール大学（米国）での博士研究員を経て、2008年大学院生命環境科学研究科助教として筑波大学に着任。2012年生命環境系准教授を経て、2019年生存ダイ...

組み換え酵素（Cre）の遺伝子とCre酵素の作用対象となる特定のDNA配列（loxP）を一体化したベクターを開発しました。このベクターを使えば、特定の遺伝子の機能解析などに広く利用されているCre-loxP生物をワンステップで作出でき、作出時間や費用の大幅な削減が可能となると期待されます。　特定の遺伝子の機能を調べたりする目的で、生命科学の分野で広く用いられているのがCre-loxPシステムを導入した生物（Cre-loxP生物）です。CreはDNA組換え酵素の一種で、34塩基対の短いDNA配列（loxP）に結合し、部位特異的な組換えを起こします。例えば、あるDNA配列を二つのlox...

オスマウスにおいて、性行動中に順序だって現れる各行動成分を制御する神経基盤を解明しました。側坐核内の腹側シェル領域に投射するドパミン神経にアセチルコリン神経が作用して、各行動の表出が制御されており、アセチルコリン神経を性行動中に刺激すると、射精が誘発されることが分かりました。 　オスマウスは、発情メスに対峙してから射精に至るまでの性行動中に、匂い嗅ぎ、マウント（後ろから覆い被さる）、イントロミッション（挿入・腰振り）、そして射精と、さまざまな行動を順序だって表出します。これは繁殖の成功に重要であると考えられますが、一連の行動をつかさどる脳部位は特定さ...