公益財団法人がん研究会がん研究所のLewis Bainbridge博士研究員と大学保一プロジェクトリーダーらは、名古屋大学環境医学研究所の増田雄司准教授（広島大学兼任）、益谷央豪教授らとの共同研究により、DNAポリメラーゼη（Polη：イータ）（*）がヒトのDNA複製で機能する領域をゲノム全体にわたって同定しました。Polηは紫外線によるDNA損傷を乗り越える酵素であり、これを欠損すると紫外線損傷DNAの複製に支障をきたし、高発がん性遺伝疾患である色素性乾皮症を発症することが知られています。今回の研究により、外部から損傷ストレスを与えていない細胞でも、Polηが特にラギング鎖の合成に関与し、複製後期のゲノム領域で多く使われることを明らかにしました。
上記の結果を踏まえ、Polηによる複製がゲノム上の変異生成に関与するかどうかも検討しました。Polηは損傷を乗り越えて柔軟にDNAを合成できる反面、合成時に誤りを生じやすい酵素です。そのため、この酵素がDNA複製に関与すると、合成エラーによって変異が生じる可能性があります。がん患者由来のゲノムデータを用いて、Polηの合成に由来すると考えられる変異の分布を検証したところ、複数のがん種で、その分布がPolηの合成領域と整合することが示されました。また、PCNAのユビキチン化とPolηによる変異の増加との間に強い関連も認められました。
総じて、本研究は、誤りがちなDNAポリメラーゼPolηがヒトゲノムの複製に関与することを示しました。これらの結果は、Polηが、従来から知られているDNA損傷を乗り越える合成に加え、通常のDNA複製にも関与し、変異生成の原因にもなっていることを示唆しています。
本研究成果は、学術誌『Nature Communications』への掲載が決定しています。