【研究領域課題番号】18K18846 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

プラズマ医療 / 癌治療 / 免疫治療 / 転移 / ストリーマ放電 / メラノーマ / 転移抑制 / 活性種 / 癌

【研究成果の概要】

放電プラズマで癌に対する免疫を活性化する手法において、癌の転移を抑制する効果があるかどうかをマウスの実験で検証した。皮膚癌の一種であるメラノーマの肺転移抑制実験では、放電プラズマの効果を否定しない結果も一部得られたものの、明確な効果がが得られない結果もあった。これに代わる実験として、転移抑制にも効果があると考えられる、癌の免疫治療に用いられる免疫チェックポイント阻害剤の抗PD-1抗体の効果をプラズマで向上できるかを調べた実験では、明確な効果が得られた実験と、効果が得られない実験とがあった。プラズマ照射条件を最適化すれば、プラズマの効果がさらに明確に示される可能性を示唆した。

【研究の社会的意義】

プラズマによる癌の転移抑制に関わる実験を2種類行い、いずれも明確な効果、あるいはプラズマの効果を否定しない結果が一部得られたが、効果がみられない結果も多く観測された。しかし、プラズマの照射条件はまだ最適化しておらず、この最適化を行えばプラズマの効果は向上するため、一部でもプラズマの効果を示唆する結果が得られたことは、今後のプラズマ癌免疫治療の研究における一つの指針を示すことができたといえる。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2018-06-29 - 2020-03-31

【配分額】6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)

【研究分野】ケミカルバイオロジー

【研究領域課題番号】26350975 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

NF-kappa B / 分子デザイン / 天然物 / がん / 転移 / 炎症 / DHMEQ / desmal / 阻害剤 / スクリーニング / 分子標的 / SEMBL / 放線菌 / (-)-DHMEQ / Exo-ene EQ

【研究成果の概要】

転移の抑制剤は副作用の少ない抗がん剤として期待される。私たちの発見したNF-kappa B阻害剤DHMEQは動物実験で多くの疾患モデルを抑制するが、不安定性の問題点がある。今回、より安定で、新規骨格のDHMEQ誘導体SEMBLをデザイン・合成した。SEMBLは卵巣がん細胞の遊走・浸潤をDHMEQよりより強く抑制した。（2017論文発表）。植物の葉から得られる新規フラボノイドdesmalもNF-kappa Bを阻害し、卵巣がん細胞の遊走・浸潤を阻害することを見出した（2016論文発表）。これらの化合物は転移の機構解析や新しい抗がん剤のシードとして有用と考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】外科学一般

【研究領域課題番号】24390305 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 細胞・組織 / 膵癌幹細胞 / 膵癌 / 癌幹細胞 / 転移 / がん幹細胞 / 膵臓

【研究成果の概要】

膵癌モデルマウスより様々な発癌段階の膵癌組織を採取し単細胞化し、癌幹細胞マーカーとして知られるいくつかの表面抗原を認識する特異的抗体を用いてセルソーターにより細胞を分離した。分離した細胞が癌幹細胞としての能力を有するか検討し、腫瘍形成能を持つ癌幹細胞を同定した。さらに癌が進行したマウスより採取した癌幹細胞は転移能も有することが明らかとなった。さらに発癌初期の膵癌腫瘍組織より分離した腫瘍形成能をもつ膵癌幹細胞は転移能を有していないが、この発癌初期の癌幹細胞より形成された膵癌ゼノグラフトの細胞をゼノグラフトで植え継ぐと転移能を有する細胞へと増悪化することを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】21791413 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / シグナル伝達 / 遺伝子 / 蛋白質 / 骨軟部腫瘍 / 転移 / CD4 / ADAM17 / 肉腫 / 発現解析 / CD44 / APAM17

【研究成果の概要】

上皮系悪性腫瘍は浸潤能・転移能を獲得する際、上皮性細胞としての性格を失い、間葉系細胞様に変化するEpithelial Mesenchymal Transition(EMT)という過程を経る。EMTの中でも中心的な役割を担うCD44とTNFαconverting enzyme(TACE/ADAM17)がそもそも間葉系由来の悪性腫瘍である、原発性悪性骨・軟部腫瘍の浸潤能・転移能獲得においてどのように機能しているかに関して、その臨床検体を用いて解析を行った。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】19209009 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 病理学 / 発生・分化 / 癌 / リンパ管新生 / 転写因子 / 転移 / 免疫 / シグナル亢進

【研究成果の概要】

我々はリンパ管新生の制御機構を明らかにするためにリンパ管新生のマスター因子Prox1の作用を中心に研究を行った。我々はTGF-βシグナルによってProx1の発現が抑制され, HoxD8によって発現が誘導されることを見いだした。また、Prox1がEtsファミリーの転写因子や核内受容体COUP-TFII1と結合し,リンパ管新生に重要な働きを示すことを明らかにした。さらにProx1の標的遺伝子として新たにFoxC2、Ang-2、HoxD8を見いだした。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】49,530千円 (直接経費: 38,100千円、間接経費: 11,430千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】19390430 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

婦人科癌 / 抗体医薬 / モノクローナル抗体 / 糖鎖抗原 / CD166 / 癌 / 転移 / ヒトモノクローナル抗体 / 糖鎖

【研究成果の概要】

我々が開発した婦人科癌特異的なヒトモノクローナル抗体HMMC-1は、ヒト子宮体癌細胞に対して抗腫瘍活性を持つ。HMMC-1抗原解析の結果、少なくとも糖タンパク質CD166であることが判明し、CD166分子上の糖鎖が抗体の機能を担っていることが示唆された。HMMC-1抗原糖鎖は硫酸化修飾を受けており、CD166分子上の糖鎖に付加している硫酸基がHMMC-1の抗腫瘍活性に関与していることが推定された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)

【研究分野】胸部外科学

【研究領域課題番号】18599007 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肺癌 / がん転移 / ストローマ細胞 / 呼吸器外科学 / がん / 転移

【研究成果の概要】

がん転移のメカニズムに関してはさまざまな研究がなされ、宿主-腫瘍間の相互作用の重要性が認識されてきている。原発腫瘍ががん細胞とストローマ細胞(間質細胞)とで構成された細胞集塊を血流に放出し、肺に到達したストローマ細胞はがん細胞とともに微小転移巣を形成することを明らかにした。実験的肺転移モデルではストローマ細胞を含む細胞集塊内のがん細胞はviability が高く、ストローマ細胞を含む細胞集塊の方が転移形成能が高いことが明らかとなった。増殖に適した微小環境を作り出す原発巣のストローマ細胞ががん細胞とともに転移先に到達し、がんが転移巣を形成出来る確率を高めていることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2006 - 2008

【配分額】3,600千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 600千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】17591377 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 外科 / 化学療法 / 転移 / 転移性肝癌 / 肝切除 / 補助化学療法 / UFT / 経口ロイコボリン

【研究成果の概要】

本研究は大腸癌由来の転移性肝癌の治癒的切除症例を対象とし、術後に経口ロイコボリン+UFT療法を追加することにより、癌再発率を減少させうるかを多施設による無作為化比較試験で検証することを第一の目的とする。また、探索的検討として、肝転移巣のTS(thymidylate synthase)、TP(thymidine phosphorylase)、DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase)、OPRT(orotate phosphoribosyltrasferase)のmRNAを測定し、これらと予後および化療効果の関係について検討することを第二の目的とする。
2004年2月より2008年3月まで、約4年間で110例が登録され、目標まであと70例となった。もともと本研究の登録期間は2008年末までだったが、最近登録ペースが上がっていること、科学的根拠のある結論を見出すには、予定症例数の登録が重要なこと、などを考慮し、2009/12/31まで登録期間を延長する方針となった。この方針変更は共同施設16施設の代表者が参加した検討会で決定された(2008/4/12東京で開催)。このような検討会は毎年1回開催し、その都度問題点を挙げ、検討してきた。当初の予定より登録は遅れてはいるものの、ようやく登録の完遂のめどがたちつつある。また、TS、TD、DPD、OPRTの測定のため、手術検体を収集中である。登録の完遂後、測定を行う予定である。最終的に2008年末までに登録を終え、3年の観察期間を経て、結果を国内外の学会で発表、かつ英文論文化する予定である。
本研究期間中にこの登録に関わる問題点をshort letterにて指摘し、J Clin Ondol(2007;25:1299-1300)に掲載された。その他、原発性・転移性肝癌の外科治療に関する論文・学会発表を下記リストのごとく、行った。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2005 - 2007

【配分額】3,500千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 300千円)

【研究分野】生物有機科学

【研究領域課題番号】14703037 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

MMP / 海洋無脊椎動物 / 阻害剤 / がん / 転移 / 血管新生

【研究成果の概要】

平成16年度の本研究では、1種の海洋無脊椎動物サンプルから、3種の新規MMP2およびMT1-MMP阻害剤を得た(投稿準備中)。また、昨年度の研究で見出した新規MMP2阻害剤ageladine Aは、既存のMMP阻害剤とは全く異なる新しいタイプの阻害剤であることが期待されているため、X線結晶解析により阻害機構を明らかにするべく、結晶化に最適の組み換えタンパク質の作成を試みている。
また、Alphascreen(TM)を用いた、タンパク質-タンパク質相互作用阻害アッセイ法の構築を引き続き行い、組み換えCD44分子とMT1-MMP分子を用いて1pmol程度で相互作用を検出することに成功した。現在、MT1-MMPの相互作用部位であるPEXドメインのみを用いて、さらに高感度検出が可能なアッセイ系の立ち上げを行っている。
さらに、細胞表面に発現しているCD44およびMT1-MMPを標的にした抗体コートしたAlphaビーズを培養細胞に投与し準ところ、細胞の浸潤突起上に結合したビーズが認められたため、生細胞表面上で実際に形成されている複合体の形成および一分子観察を標的にしたアッセイ系の開発も試みている。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2002 - 2004

【配分額】28,080千円 (直接経費: 21,600千円、間接経費: 6,480千円)