【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17K09347 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

炎症性腸疾患 / Dysbiosis / Notch / 消化管幹細胞 / E-cadherin / 樹状細胞 / Notch経路 / 腸炎 / 大腸癌 / 幹細胞 / 内科 / 細菌 / 細胞・組織 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学

【研究成果の概要】

pks(+)E.coliの存在量を疾患別に比較し、健常者に比べて大腸腺腫・癌患者においては、pks(+)E.coli量が増加し、一方炎症性腸疾患患者ではpks(+)E.coliは逆に減少していた。
Tgfbr2欠損樹状細胞中ではCdh1遺伝子の発現が亢進していた。樹状細胞は上皮とカドヘリンタンパクを介して直接結合し、Notchの活性化を誘導することで腸炎の病態に関与していた。
Notchの恒常的活性化によって内分泌系前駆細胞が幹細胞様細胞へ脱分化することがわかった。さらに、Apc遺伝子のノックアウトを併用することで、Notch活性型内分泌系前駆細胞が腫瘍起源細胞として働くことも明らかにした。

【研究の社会的意義】

E.coli中に含まれるpks island遺伝子の有無を大腸洗浄液中から非侵襲的に検出する方法を確立した。
樹状細胞と上皮の相互作用をIn vitroでモニタリング可能な樹状細胞と上皮オルガノイドの共培養系を構築した。
今回マウスモデルと臨床サンプルで同定した樹状細胞と上皮Notch経路、およびDysbiosisとの関連機構は、ヒトIBDの病態を理解する上で重要な知見であると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】発生生物学

【研究領域課題番号】16H04798 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

大脳皮質 / 初期ニューロン / 細胞分化 / 進化 / 大脳新皮質 / カハールレチウス細胞 / サブプレート細胞 / 遺伝子発現 / カハール・レチウス細胞 / サブプレート / 幹細胞 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 神経科学

【研究成果の概要】

哺乳類以降で急速に発達し、ヒトにおいて最も数が増大した大脳皮質で最初に誕生するニューロン群は、その発現分子も含め、これまで知見が極めて乏しかった。本研究では大脳皮質初期ニューロンの分子多様性の意義を明らかにすることで、哺乳類特有の大脳皮質の形成機構を解明することを目的とした。特にゲノムワイドアプローチによる初期ニューロンに特異的に発現する新規遺伝子群の同定、異種間遺伝子導入・細胞移植により、大脳皮質初期ニューロンに発現する遺伝子の多様性が、哺乳類特有の大脳皮質構造の形成に重要な役割をもつことが示された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】11,960千円 (直接経費: 9,200千円、間接経費: 2,760千円)

【研究分野】小児外科学

【研究領域課題番号】16H02682 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

幹細胞 / 再生医療 / 腸管蠕動不全 / 移植・再生医療 / 再生医学 / 細胞・組織 / 歯学 / 小児外科学 / 再生医療学 / 乳歯幹細胞学 / 細胞移植 / 組織工学 / 指定難病 / ヒルシュスプルング病 / ヒルシュスプルング病類縁疾患 / 乳歯幹細胞

【研究成果の概要】

上記疾患群の中で予後不良である腸管神経節細胞僅少症(HYPO)に、第一にfocusをした。HYPOは腸管神経節細胞は存在するがその数が極めて少ない特徴を有す。同じく腸管神経細胞の減少を認めるマウス(JF1)を用いて、健常児由来の乳歯幹細胞(SHED)を投与した。結果、体重増加を得、その有効性を証明した。次に、HYPO患者由来のSHED(HYPO-SHED)の解析を行った。SHEDは間葉系幹細胞(mesenchymal stem cell, MSC)であるが、HYPO-SHEDは、MSCに矛盾しない表現型を有していること、ならびに増殖能や造腫瘍性に関する解析を行った。

【研究の社会的意義】

SHEDはiPS細胞と比較し遺伝子導入が不要、作成効率が概ね100%、高い自己再生能、HLAの発現が低く拒絶を受けない点で優れ、さらに低侵襲かつ容易に採取可能である。また、歯髄の状態で凍結保存が可能であるため乳歯幹細胞のバンクをつくることができる。本基盤研究にて、健常児由来SHEDにおけるhypoに対する治療メカニズム・治療効果を詳細に解明した上で、hypo-SHEDの細胞の特性の解析に移行し、自家細胞移植の可能性を模索し、バンク化も目指す乳歯保存の基盤づくりを行った。このように実臨床における治療を視野に自家他家移植いずれも実現することを目標とできた本研究は大きな学術的、社会的意義を有する。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】47,450千円 (直接経費: 36,500千円、間接経費: 10,950千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】20249067 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

再生医学 / 移植・再生医療 / 応用動物 / 細胞・組織 / マイクロアレイ / 幹細胞

【研究成果の概要】

ヒト雌性生殖器官における幹細胞の生理的・病理的意義と役割を明らかにするとともに、幹細胞を標的にした疾患制御法の開発を目指すことが本研究の目的である。研究成果としては、子宮筋の幹細胞を分離・同定するための新しい方法を開発するとともに、妊娠子宮のリモデリングに子宮筋幹細胞が重要な役割を果たすことを明らかにした。一方、子宮内膜の幹細胞の分離・同定とその解析を通じて、内膜幹細胞が子宮内膜の再生に加えて子宮内膜疾患のひとつである子宮内膜症の発生に関与する証左を提示し得た。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】50,180千円 (直接経費: 38,600千円、間接経費: 11,580千円)

【研究分野】解剖学一般(含組織学・発生学)

【研究領域課題番号】20590196 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞・組織 / 再生医学 / 脳・神経 / 発生・分化 / 神経科学 / 中枢神経系 / 幹細胞 / 遺伝子 / 細胞死

【研究成果の概要】

我々が既に単離同定している神経幹細胞に発現する新規遺伝子群のなかかのひとつSE90/radmis遺伝子について解析を進めた。in situ hybridization解析により、radmis mRNA発現は胎生期の脳室周囲層、および生後や成体脳の側脳室の脳室下層といった神経幹細胞が局在すると考えられる部位での発現が認められた。また特異的抗体による組織学的解析の結果、radmisタンパクは神経幹細胞の放射状細胞突起と分裂期紡錘体微小管に一過性に局在し、分裂後は速やかに後期促進複合体APC/Cdh1によるユビキチン化を受けてタンパクが分解され、幹細胞内から除去される可能性が示された。実際の個体レベルでの神経発生過程でのradmis遺伝子の機能を検討するため、ユビキチン化を受けないよう改変した変異型radmis遺伝子を作製し、子宮内電気穿孔法によりマウス胎児の脳室内へ遺伝子導入を行った。その結果、radmis遺伝子を強制発現した神経幹細胞では分裂の亢進と細胞移動の異常が起きる事が明らかとなった。以上のデータからradmisが神経幹細胞の分裂制御に重要な働きを持つことが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)