【研究領域課題番号】20H00528 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小児がん / 発がん感受性 / クローン進化 / 治療標的 / バイオマーカー

【研究成果の概要】

先行研究において、申請者らが見出した小児T細胞性急性リンパ性白血病(T-ALL)における悪性度に関連するSPI1融合遺伝子を乱した。今年度は、マウスモデルを用いたシングルセルシーケンス解析を行い、詳細に病的意義を検討した。その結果、SPI1融合遺伝子とNRAS変異を共発現させた造血幹細胞をマウスに移植すると、幼弱なT-ALLを発症することを見出し、SPI1-TCF7陽性例において、βカテニンのアンタゴニストが治療標的になりうることを示した (Quentin et al, Nat. Commun, 2021)。従って、本研究成果はSPI1-TCF7陽性T-ALLにおける新たな克服法の開発につながるものと期待される。
がん幹細胞マーカーと考えられるCD146を標的とした治療の有用性に関して、神経芽腫、横紋筋肉腫の細胞株及び患者由来腫瘍を用いて検討した(Obu et al, Cancer Sci, 2022; Ogata et al, in preparation)。まず、発現解析において神経芽腫、横紋筋肉腫ともに高い発現率を確認した。細胞株においてshRNAによるCD146発現の抑制及び抗ヒトCD146ウサギポリクローナル抗体の投与により神経芽腫、横紋筋肉腫いずれにおいても優れたin vitro細胞増殖抑制とアポトーシス細胞の増加を認めた。shRNAによるCD146の抑制前後の横紋筋肉腫細胞株を用いてRNA seqを行ったところ、CD146の抑制後では、早期アポトーシスに引き続く、細胞周期の抑制が生じていることが増殖抑制の機序であることが判明した。さらにPDXマウスを用いた検討では、神経芽腫及び横紋筋肉腫の顕著なin vivo腫瘍形成抑制効果を確認した。本成果により、CD146は神経芽腫及び横紋筋肉腫に対する治療標的として有用であることが示され、臨床的に有用な知見を得た。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】45,630千円 (直接経費: 35,100千円、間接経費: 10,530千円)

【研究分野】小児外科学

【研究領域課題番号】17H04356 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小児がん / 腎腫瘍 / 腎芽腫 / バイオマーカー / 小児腎腫瘍 / リスク分類 / 小児腫瘍学

【研究成果の概要】

日本ウィルムス腫瘍スタディグループの成績では腎芽腫の予後は改善された。次世代シークエンサーとマイクロアレイ解析により、臨床的リスク分類と小児腎腫瘍バイオマーカーを組み合わせた新規のリスク分類（Low risk群：SNP arrayにて染色体異常を呈さないSilent群およびchr12増加を呈する腎芽腫、High risk群：chr12増加を呈さず11q欠失、16q欠失またはHACE1遺伝子領域欠失している腎芽腫、Intermediate risk群：WT1遺伝子異常を呈する腎芽腫とchr12増加と同時に11q欠失、16q欠失またはHACE1遺伝子領域欠失を呈する腎芽腫）を確立した。

【研究の社会的意義】

臨床的リスク分類と小児腎腫瘍バイオマーカーを組み合わせた研究は、新しい試みである。腎芽腫の網羅的発現解析、DNAメチル化解析および標的遺伝子変異解析のデータと統合し、バイオマーカーを発見しようとする研究は、世界的に報告がなく、極めて革新的である。本研究が進める小児腎腫瘍に有用な新規バイオマーカー発見が期待され、わが国発の新リスク分類構築は分子標的治療開発をはじめプリシジョン医療（個別医療）の実現に道を開くものであり、社会的にも意義がある。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)