【研究領域課題番号】20K10801 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

支持療法 / 化学療法 / 分子標的薬 / 抗がん剤 / 看護実践 / がん / 症状緩和 / ケア / Evidence-Based Medicine

【研究成果の概要】

がん薬物療法の副作用に対する看護ケアを中心に非薬物療法のエビデンスについて文献検索を行い、研究論文、レビュー論文、国内外のガイドラインの状況を整理した。日本における実施可能性や臨床上のニーズを踏まえて、今後の実施状況調査で取り上げる症状について、毎月の班会議において、非薬物療法の介入研究の経験者や、実装研究の実践者等も必要時に参画をえて検討を行った。本研究の目的は、現時点のエビデンスの状況と臨床における看護実践のギャップに焦点を当てているため、がん薬物療法関連皮膚障害及び化学療法誘発性末梢神経障害、がん関連倦怠感を取り上げることとした。
がん薬物療法関連皮膚障害及び化学療法誘発性末梢神経障害、がん関連倦怠感の３症状について、化学療法誘発性抹消神経障害については国内外のガイドラインに掲載されるケア（看護師が実施可能な非薬物療法を含む）、日本国内のガイドラインの整備が進んでいないがん薬物療法関連皮膚障害及びがん関連倦怠感については海外のガイドラインと研究チームで実施した文献レビューを踏まえて抽出したケア（看護師が実施可能な非薬物療法を含む）に関連し、その実施状況、臨床におけるニーズ、関連する障壁についてアンケート調査を実施する予定であり、計画書および調査票の素案を作成し、現在内容を固めている状況である。今後、IRBに申請し承認を得たのち、がん薬物療法にかかわる看護師を対象に、アンケート調査を実施する予定である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2020-04-01 - 2024-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】腫瘍診断学

【研究領域課題番号】16K07149 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬剤耐性 / 放射線耐性 / トランスポゾン / 食道癌 / 網羅的解析 / 5-FU / シスプラチン / 放射線 / 化学療法 / 薬剤耐性遺伝子 / 放射線療法 / 放射線耐性遺伝子 / 5FU / 抗癌剤耐性遺伝子 / 癌 / 遺伝子 / 薬剤反応性

【研究成果の概要】

ヒトゲノム上に存在する全ての遺伝子をスクリーニング可能であるトランスポゾンを用いて、食道癌に対するシスプラチン、5-FU、放射線耐性遺伝子の新しい網羅的解析に関する研究において、37種類のシスプラチン耐性遺伝子を発見した。そのうちTRIM16L overexpression細胞株に関してシスプラチン耐性をMTT assayにて検証し、シスプラチンへの耐性を証明した。TRIM16 knockdown細胞株に関してシスプラチンへの耐性が減少することを確認した。TRIM16L overexpression細胞株のマウスxenograftでのシスプラチンに対する耐性をin vivoにて確認した。

【研究の社会的意義】

現在、食道癌に対する根治的治療法は手術、化学療法、放射線療法を組み合わせた集学的治療が行われている。しかし、化学療法、放射線療法の奏効率は決して高くなく、奏効しない症例にとっては有害事象のみの無駄な治療となる。また、治療の経過中に薬剤耐性が生じることで治療不応性となることが問題である。以上より化学療法および放射線耐性のメカニズムの解明が治療戦略に非常に重要と考えられる。トランスポゾンを用いたシスプラチン、5-FU、放射線耐性遺伝子の新しい網羅的解析により、進行食道癌の新たな治療戦略の開発と治療成績の向上が可能である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)

【研究分野】地域・老年看護学

【研究領域課題番号】22390445 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

専門看護師 / プロトコール / ケアプログラム / 介入研究 / 幻聴 / うつ / 統合失調症 / がん / 精神看護専門看護師 / ランダム化比較試験 / 行動マネジメントプログラム / リエゾン精神看護 / 抑うつ / 精神看護 / 化学療法 / 役割拡大 / 裁量範囲の拡大 / プロトコール開発 / 精神看護介入 / デルファイ法 / ニーズ分析

【研究成果の概要】

本研究の目的は、精神看護専門看護師が裁量範囲を広げて実施することが期待される介入を特定し、ケアプログラムを開発、実践し、効果を検証することである。医師と看護師を対象にデルファイ法により介入を特定し、統合失調症患者の幻聴に対する行動マネジメントとがん患者のうつ傾向を改善するケアプログラムを開発した。統合失調症患者87名を対象に行動マネジメントプログラムの無作為化比較試験を、血液疾患患者30名、がん患者70名を対象にうつ傾向改善プログラムの前後比較、無作為化比較試験を実施したところ、ケアプログラムを用いた患者の方が有意に幻聴やうつが改善し、介入効果が検証された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010-04-01 - 2013-03-31

【配分額】15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】18591578 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 脳神経疾患 / ドラッグ・デリバリー / ナノ材料 / 生体材料 / 悪性脳腫瘍 / 化学療法 / ナノミセル / ドラッグ・デリバリー・システム

【研究成果の概要】

悪性脳腫瘍は新たな治療法の開発が切望されている分野である。親水性のポリエチレングリコール(PEG)とポリアスパラギン酸からなるブロック共重合体に疎水性の化学療法剤を結合させると、水中で安定な高分子ミセルを形成する。血管内に投与された高分子ミセルは数日間にわたり循環血液中にとどまり、腫瘍部で透過性の亢進した新生腫瘍血管を経て病変部に集積、その後徐々にユニットポリマーに解離してコアの薬物を放出し効果を現す。このように高分子ミセル製剤は抗癌剤のDrug Delivery System(DDS)として使用することができる。高分子ミセルの腫瘍特異的集積は、透過性の亢進した新生血管が豊富である一方でリンパ還流(drainage)の効率は乏しいという腫瘍の脈管構築のためとされる(EPR効果:Enhanced Permeability and Retention)。これらの脳組織の特殊性が高分子ミセル製剤の脳腫瘍治療への応用の可能性について、マウス脳腫瘍モデルを用い、薬剤集積と対抗腫瘍効果の評価を行うことを本研究の主目的とした。さらに放出調節型ミセルとして、pHの変化に反応して解離しコアの薬剤を放出する高分子ミセルを設計し合成した。本ミセルをアドリアマイシンに応用した薬剤は毒性が著しく軽減していることが、複数のマウスモデルで確認された。Dach platinミセルに関しては、毒性軽減の解決方法として、内核と薬剤の間の化学結合を変化させることによる、腫瘍細胞内の物理的環境(低pH、低酸素)などに反応して解離するミセルを設計を引き続き検討した。脳内腫瘍細胞における抗腫瘍効果を増強させるような血管透過性修飾薬剤の影響についても検討したが、当モデルにおいては効果増強は明らかではなかった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】4,010千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 510千円)

【研究分野】医用生体工学・生体材料学

【研究領域課題番号】17200031 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ドラッグデリバリー / 高分子ミセル / がん化学療法 / 制ガン剤 / 環境応答性 / がん標的治療 / ナノテクノロジー / がん / 化学療法 / 制がん剤 / ブロック共重合体 / DDS / pH応答性 / ポリエチレングリコール / 抗がん剤 / 細胞内環境応答性 / アドリアマイシン / 放出制御

【研究成果の概要】

ガン化学療法において、安定に保持した薬物を固形ガンへ効率よく送達せしめ、有用な形で放出する薬物送達システム(DDS)の開発が待望されている。これまでに研究代表者らは、ブロック共重合体の自己会合によって形成される高分子ミセル型DDSに関する研究開発を行ってきた。そこで本研究では、血中における安定な薬物保持と標的細胞における効率的な薬物放出を実現するために高分子ミセルを構成するブロック共重合体の内核構成鎖にpH感受性結合(シッフ塩基)を介してアドリアマイシン(ADR)を導入することによって、細胞内低pH環境に応答してADRを放出する環境応答性高分子ミセルを構築した。本研究では、pH応答型ADR内包高分子ミセルが血中で長期滞留し、固形ガンにおいて集積した後に、選択的にADRを放出することでフリーのADRよりも優れた制ガン活性を示すことを明らかにした。また本研究では、このpH応答型ADR内包高分子ミセルを難治ガンとして知られる膵臓ガンの治療へと展開し、腫瘍血管の透過性を一過的に高めるTGF-β阻害剤との併用によって、 ADR内包ミセルの腫瘍集積性が顕著に高まり、優れた治療効果が得られることを明らかにした。さらに、本研究では、高分子ミセルの表層に標的指向性分子(リガンド)を装着することによって、より低濃度で優れた薬効を得ることに成功した。以上のように、本研究で創製した高分子ミセル型薬剤キャリアは、難治ガンに対して有効であり、薬剤の投与量を低下させることによって副作用の低減とQOLの改善をもたらすことが期待できる。このように、本システムは、ガン標的治療に新しい局面を切り拓くものであり、ガン治療分野に多大な貢献をなすことが確信される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2005 - 2007

【配分額】47,190千円 (直接経費: 36,300千円、間接経費: 10,890千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】17591377 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 外科 / 化学療法 / 転移 / 転移性肝癌 / 肝切除 / 補助化学療法 / UFT / 経口ロイコボリン

【研究成果の概要】

本研究は大腸癌由来の転移性肝癌の治癒的切除症例を対象とし、術後に経口ロイコボリン+UFT療法を追加することにより、癌再発率を減少させうるかを多施設による無作為化比較試験で検証することを第一の目的とする。また、探索的検討として、肝転移巣のTS(thymidylate synthase)、TP(thymidine phosphorylase)、DPD(dihydropyrimidine dehydrogenase)、OPRT(orotate phosphoribosyltrasferase)のmRNAを測定し、これらと予後および化療効果の関係について検討することを第二の目的とする。
2004年2月より2008年3月まで、約4年間で110例が登録され、目標まであと70例となった。もともと本研究の登録期間は2008年末までだったが、最近登録ペースが上がっていること、科学的根拠のある結論を見出すには、予定症例数の登録が重要なこと、などを考慮し、2009/12/31まで登録期間を延長する方針となった。この方針変更は共同施設16施設の代表者が参加した検討会で決定された(2008/4/12東京で開催)。このような検討会は毎年1回開催し、その都度問題点を挙げ、検討してきた。当初の予定より登録は遅れてはいるものの、ようやく登録の完遂のめどがたちつつある。また、TS、TD、DPD、OPRTの測定のため、手術検体を収集中である。登録の完遂後、測定を行う予定である。最終的に2008年末までに登録を終え、3年の観察期間を経て、結果を国内外の学会で発表、かつ英文論文化する予定である。
本研究期間中にこの登録に関わる問題点をshort letterにて指摘し、J Clin Ondol(2007;25:1299-1300)に掲載された。その他、原発性・転移性肝癌の外科治療に関する論文・学会発表を下記リストのごとく、行った。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2005 - 2007

【配分額】3,500千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 300千円)

【研究分野】医用システム

【研究領域課題番号】16200038 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬物動態解析 / 抗癌剤 / 遺伝子多型 / 個別化医療 / グリッドコンピューティング / データベース / 薬剤副作用 / 探索 / がん / 抗がん剤 / 化学療法 / テーラーメイド医療 / バーチャルフェーズI / シミュレーション / データウエアハウス / SNP / CeLLML / パスウエイ解析 / 個別化治療 / 塩酸イリノテカン

【研究成果の概要】

(1)データベースグリッド技術であるOGSA-WebDBを用い臨床ゲノム情報と関連する複数のライフサイエンスデータベースから薬剤関連情報を網羅的に抽出できる臨床ゲノム情報探索システムを開発した.副作用情報はTOXINETから、遺伝子名はPharmGKBから、蛋白質情報はEntrez Proteinから抽出し、抽出遺伝子あるいは蛋白質名に対応した発現臓器をLSBMから,パスウエイ情報はKEGGから,多型情報はJSNPから得ることとした.これにより最新の抗がん剤の副作用に関連する薬物応答性遺伝子と関連臓器や代謝パスウエイ、蛋白質情報が抽出でき、薬物応答性遺伝子の発現部位と副作用発現部位との因果関係の探索・推定支援を可能とした.抗がん剤である塩酸イリノテカンとシスプラチン及びその併用療法における副作用について検証し、共通パスウエイとしてABC transporters - General, Metabolism of xenobiotics by cytochrome P450,Starch and sucrose metabolism、両者に関連する遺伝子多型として56個を抽出した.(2)塩酸イリノテカンに関する薬物動態解析アルゴリズムを臨床症例データを基に作成し、UGT1A1多型である^*28,^*6のallele型のパターン(野生型、ヘテロ型、ホモ型)と身長、体重、投与量入力後、各コンパートメントのCPT-11,SN-38,SN-38Gの経時的濃度変化がグラフとして可視化できる臨床ゲノム薬物動態シミュレーションシステムを開発した.(3)臨床ゲノム情報と症例情報、薬物動態関情報の3つの情報管理仕様を提案し、UNIXサーバ上にApache2.2.0,PHP5.1.1,MySQL5.0.18プログラム言語Javaを用い臨床ゲノム情報管理システムを試作した.

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2004 - 2006

【配分額】47,190千円 (直接経費: 36,300千円、間接経費: 10,890千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】16591432 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 脳神経疾患 / ドラッグ・デリバリー / ナノ材料 / 生体材料 / 悪性脳腫瘍 / 化学療法 / ドラッグ・デリバリー・システム / ナノミセル

【研究成果の概要】

脳腫瘍の化学療法においては、全身毒性を抑えつつ高い腫瘍内濃度を達成することが難関のひとつである。高分子ナノミセル化抗癌剤は実用的なDrug Delivery System(DDS)として注目されている。この高分子ミセル製剤は外側が水和したPEGであり、内側が抗癌剤を保持した疎水性の連鎖の核となっている。血管内に投与された高分子ミセルは腎からも網内系からも排出されずに、不活性型のまま数日間にわたり循環血液中にとどまる。一方、腫瘍部では透過性の亢進した新生腫瘍血管を経て病変部に集積、その後徐々に解離してコアの薬物を放出し効果を現す。アドリアマイシン・ミセルは一部の癌においてすでに国内において臨床試験にまで進んでいる。本研究では、第二世代の白金製剤Oxaliplatinをもとに、より強力な抗腫瘍効果を持つDachplatinミセルを作製し、その効果をマウス腫瘍モデルにおいて検討した。皮下腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤はOxaliplatinに比し優れた抗腫瘍効果を示す傾向が得られた。また、脳内移植腫瘍モデルにおいて、Dachplatinミセル製剤の投与によりOxaliplatinに比し有意な生存期間の延長が得られた。白金製剤の腫瘍内濃度の推移を測定し抗腫瘍効果との関連を検討し、単体に比し高濃度での腫瘍内集積が得られた。これらの結果から、抗癌剤の高分子ナノミセル化により化学療法製剤の脳腫瘍への応用範囲が各段に広がることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2004 - 2005

【配分額】3,500千円 (直接経費: 3,500千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】07671368 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

Apoptosis / 放射線療法 / 化学療法 / 癌 / Bcl-2 / p53 / 食道癌 / 大腸癌 / bcl-2

【研究成果の概要】

食道癌と大腸癌細胞株において、Apoptosis関連遺伝子p53、Bcl-2、Bax、Bcl-XL、Bcl-XS、Bak、Badの発現をWestern Blottingを用いて解析した。p53の発現は、食道癌細胞株、大腸癌細胞株のそれぞれ約50%と約80%に認められた。一方、Bcl-2の発現は、食道癌細胞株、大腸癌細胞株のそれぞれ約30%と約20%に認められた。分子量の異なる2種類のBcl-2蛋白を発現している食道癌細胞株が認められた。p53、Bcl-2、Baxの発現の間に明らかな相関は認められなかった。p53遺伝子解析から、Mutant p53蛋白を発現している細胞株とWild-type p53蛋白を発現している細胞株があることが示唆された。Bax、Bcl-XL、Bcl-XS、Bak、Badの発現は、ほとんど全ての細胞株で認められたが、その発現量には細胞株の間で相違が認められた。食道癌細胞株における化学療法剤MMC、CDDPに対する感受性を解析した。MMC、CDDPを加えて、p53蛋白の発現上昇が認められる細胞株では、Apoptosisが誘導され、抗癌剤に対する良好な感受性が観察された。一方、p53蛋白の発現上昇が認められない細胞株では、抗癌剤に対する抵抗性が認められた。したがって、MMC、CDDPに対する感受性は、細胞がApoptosis誘導刺激に対する反応性を保持しているか否かにかかっており、p53-dependentなApoptosisが関与していることが示唆された。さらに、直腸癌に対する放射線療法感受性とp53、Bcl-2、p21の発現の相関を検討し、p53(+)/p21(-)の腫瘍は放射線療法に対して抵抗性を示し、p53(-)/P21(+)の腫瘍は放射線療法に対して良好な感受性を示すことが明らかになった。化学療法、放射線療法に対する感受性を規定する因子として、p53が重要であると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】1995 - 1997

【配分額】2,200千円 (直接経費: 2,200千円)