【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17K09346 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃癌 / 幹細胞 / オルガノイド / 化生 / ヘリコバクター / 肝細胞 / 分化

【研究成果の概要】

マウスモデルおよび上皮培養モデルを用いて胃粘膜の癌化及び化生性変化における幹細胞およびその細胞内シグナルの役割を検討した。ヘリコバクター感染や癌源性遺伝子異常によるMAPK活性化は胃粘膜の化生性変化や細胞増殖の亢進を誘導したが、Lgr5陽性細胞および上皮TGFβシグナルの影響は限定的であった。変異型Krasによる化生性変化は粘膜の幹細胞マーカーCD44とSox9発現亢進と相関していた。一方新規に樹立した胃粘膜特異的Sox9ノックアウトマウスにおいてもCD44の高発現とともに上皮の過形成や腫瘍化がみられ、胃粘膜化生および癌化におけるCD44の重要性が示唆された。

【研究の社会的意義】

本研究で着目した胃粘膜の化生は胃癌の前癌病変もしくは傍癌病変としてしられ、我々の既報においても胃癌高危険群の層別化に有用な病理学的変化である。胃癌幹細胞マーカーの一つとして知られているCD44の発現が化生発生に重要な役割を果たすことを解明した本研究から、胃炎患者をCD44の発現によってあらたな層別化を行うことによりさらに効率的な胃癌スクリーニング法を確立することができる。胃癌および胃粘膜の幹細胞マーカー分子は多数報告されているが、幹細胞を標的とした胃癌治療はいまだ実用化されていない。本結果からはCD44発現細胞を標的とすることが胃癌の有効な新規治療となる可能性がある。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17H06176 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

大腸がん / 膵がん / 胃がん / オルガノイド / Wntシグナル / 幹細胞

【研究成果の概要】

消化器組織は、腫瘍などの様々な疾患を発症する。しかし、解析プラットフォームの欠如のため、ヒト消化器組織の病態の理解は立ち遅れている。我々は、消化器疾患組織を体外で培養できる、オルガノイド技術を駆使し、疾患の発症メカニズムの理解と新しい治療法の開発に取り組んだ。潰瘍性大腸炎、胃がん、大腸がん、膵がん、内分泌細胞がんなど、様々な消化器疾患組織からオルガノイドを樹立し、国内外の研究者が研究できるバイオバンクを構築した。また、消化器疾患組織オルガノイドの分子プロファイル解析を行い、疾患の生物学的な特徴との関連性を解析した。さらに、ゲノム編集技術や動物モデルを用い、新しい消化器疾患の理解を深めた。

【研究の社会的意義】

消化器疾患は、近年増加の一途にある潰瘍性大腸炎や本邦のがん死亡原因の大部分を占めており、病態の理解と治療法開発が急務である。本研究成果は、ヒト疾患組織を直接的に研究するアプローチをとっており、従来の動物モデル研究とは一線を画す研究を展開した。 研究代表者らは、疾患組織の生物学的な形質に着目し、その遺伝子変異や遺伝子発現ネットワークレベルでの理解を深めた。研究成果はNature, Cellなどの一流誌に掲載され、国内外での高い評価を受けた。さらに、培養技術や治療方法などの知財を取得し、今後の本邦の研究開発に資するという観点から社会的なインパクトも大きい。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2017-05-31 - 2022-03-31

【配分額】206,700千円 (直接経費: 159,000千円、間接経費: 47,700千円)

【研究分野】人体病理学

【研究領域課題番号】20249022 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

EBウイルス関連胃癌 / EBウイルス / 胃癌 / エピジェネティクス / LMP2A / SP細胞 / トランスジェニックマウス / マイクロRNA / 幹細胞 / エクソソーム / DNMT1 / STAT3 / 転写因子 / RRM2 / miR200 / 上皮間葉転換 / 胃癌細胞株

【研究成果の概要】

Epstein-Barrウイルス(EBV)関連胃癌において,プロモーター領域CpG部位のメチル化がゲノムワイドに起こっていることを明らかにした.胃癌細胞株MKN7にEBウイルスを感染させ,ゲノムワイドDNAメチル化異常を再現することに成功し,分子機構解明に重要な実験系を確立した.また,潜在期ウイルス遺伝子蛋白LMP2AがDNAメチル化異常に関与していることを明らかにするとともに,DNAメチル化,プロテオソーム等に対する阻害剤を用いたウイルス再活性化療法の可能性について検討した.

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2008 - 2012

【配分額】50,310千円 (直接経費: 38,700千円、間接経費: 11,610千円)

【研究分野】消化器外科学

【研究領域課題番号】19790955 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃癌 / 間葉系幹細胞 / 造血幹細胞 / 癌幹細胞 / 幹細胞 / 骨髄 / 骨髄由来細胞

【研究成果の概要】

われわれは、胃癌発生における骨髄由来細胞の関与について、胃腫瘍を自然発生するトランスジェニックマウスを用いて検証を行った。本研究では、骨髄由来細胞である間葉系幹細胞(MSC;GFPマウス骨髄由来)及び造血幹細胞(HSC;RFPマウス骨髄由来)を用いた混合移植を行った。結果として、胃癌の発生において、骨髄由来細胞であるMSC及びHCSの明確な関与は示唆されなかった。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】3,490千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 390千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】18590363 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃癌 / 幹細胞 / 発癌 / 骨髄 / クローン性 / 骨髄細胞 / 食道癌 / 化生 / 骨髄幹細胞 / 胃癌転移 / 胃発がん / ヘリコバクター / 骨髄移植 / 胃粘膜細胞分化 / 胃発癌

【研究成果の概要】

癌幹細胞が骨髄由来であるか否かをマウス化学発癌モデルを使用し、検討した。BALB/c雄性マウス17匹に放射線9Gyを照射したのちに、GFPマウスの骨髄細胞を移植した。骨髄移植のダメージから回復する2週間後からMNU240ppmを飲水中に含有させ、隔週5週間、9週にわたって投与した。17匹のうち、4匹はコントロールとし、13匹にMNUを投与した。その後、MNU投与から40週にて犠死せしめ、できた腫瘍中に骨髄由来細胞がとりこまれているか否かを検討した。40週の段階で生存しているMNU投与群は6匹のみであった。このうち4匹の前胃に偏平上皮癌が形成されていた。この腫瘍細胞はほとんどがGFP陰性であり、癌の由来は骨髄ではなく、もとからの組織であると考えられた。しかし、腫瘍のほんの一部にGFP陽性の細胞群からなるところがあり、骨髄由来細胞を幹細胞とする、または腫瘍形成後に骨髄由来細胞が取り込まれ、腫瘍形成の一部を成す可能性も考えられた。リンパ節に癌の転移を認めたが、これらはGFP陰性であり、転移巣内には新たな骨髄由来細胞の取り込みはなかった。転移巣はGFP陰性の原発巣からの転移と考えられた。
今回の結果からは、癌のすべてが骨髄由来であるという可能性は否定的であることがわかった。しかし、一部が骨髄由来である可能性は未だ否定できない。これはさらに詳しい検討が必要である。さらに、がんがモノクローナルな集団ではない可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】3,950千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 450千円)