【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】17K10985 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

発がん / 遺伝子 / ゲノム / トランスレーショナル・リサーチ / 融合遺伝子 / SWI/SNF複合体 / 肉腫 / 滑膜肉腫 / 希少がん / AYA世代 / SWI/SNF / BAF / クロマチンリモデリング複合体 / SS18-SSX / 遺伝子発現制御 / 悪性軟部腫瘍 / 癌 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

滑膜肉腫は、思春期から若年成人に好発する代表的な悪性軟部腫瘍（肉腫）である。原因と考えられる融合遺伝子SS18-SSXのがん化に関わる機能は未解明な点が多い。本研究では、SS18がクロマチン制御SWI/SNF複合体のサブユニットであることに注目し、SS18-SSXを有する変異SWI/SNF複合体の機能異常が滑膜肉腫のがん化に関与するという仮説のもと、滑膜肉腫細胞株のSS18-SSXをノックダウンし、変異SWI/SNF複合体の分子生物学的機能を解析した。結果、SS18-SSXを含む変異SWI/SNF複合体による滑膜肉腫に特徴的な遺伝子発現制御の異常を明らかにした。

【研究の社会的意義】

滑膜肉腫は思春期から若年成人に発生する代表的な悪性軟部腫瘍である。進行例に対する有効な治療法がないため、疾患特異的融合遺伝子SS18-SSXによる発がん機構を標的とした新規治療の開発に期待が高まっており、SS18-SSXの機能解析をおこなった本研究の成果はそれに向けた新規知見を提供した。さらに、本研究の成果は、SWI/SNF複合体の異常によって生じる様々な疾患における病態解明のモデルを提供した、という点で、非常に重要である。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】腫瘍学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19613 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵巣癌 / 小分子RNA / トランスクリプトーム / 低分子RNA / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

Piwi-interacting RNA (piRNA)は生殖組織特異的に産生される小分子RNA群である。卵巣漿液性癌 5検体と正常卵巣 2検体を用いて全トランスクリプトーム解析（mRNA-seq）および全小分子RNA解析（miRNA-seq）を行ったところ、20-23塩基長のmiRNAは卵巣癌と正常卵巣の間で発現パターンが明らかに異なっていたが、26-34塩基長のpiRNAは卵巣癌の一部において発現異常がおきていた。統合的解析により26個のmRNA-small RNAネットワークが明らかとなり、piRNA-RPS6KL1ネットワークの解析ではRPS6KL1の高発現群は有期に予後が悪かった。

【研究の社会的意義】

卵巣癌は進行例では予後が悪く、20年間以上その大きな改善を認めていない。卵巣癌はドライバーとなる明確な変異遺伝子をもたないため、分子標的薬の導入は遅れてきた。Piwi-interacting RNA (piRNA)は生殖組織特異的に産生される小分子RNA群であり、トランスポゾンの働きを抑えることで次世代への正確な遺伝情報の伝達を助けている。piRNAの癌における機能は今まであまりわかっていないが、本研究により卵巣癌でpiRNAが発現異常を起こしていることが明らかとなり、piRNAを標的とする卵巣癌治療の可能性が示唆された。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2019-03-31

【配分額】6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】16H01808 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

栄養学 / 生理学 / トランスレーショナルリサーチ / トランスポーター / 尿酸 / ABCG2 / OAT10 / ゲノム

【研究成果の概要】

尿酸トランスポーターに関する一連の研究の結果、1)近位尿細管上皮細胞刷子縁膜に発現する尿酸トランスポーターOAT10/SLC22A13は生理的な尿酸輸送を担い、機能低下を伴う遺伝子多型R377Cは血清尿酸値や痛風リスクに影響を与えること、2)尿酸トランスポーターABCG2が主要な尿毒症物質であるインドキシル硫酸の生理的な輸送を担うこと、3)フェブキソスタットなどの尿酸降下薬は尿酸トランスポーターABCG2を阻害すること、に加え、セリ科植物オカゼリ由来の生薬であるジャショウシに含まれるオストールや柑橘類に含まれるフラボノイド類はURAT1の阻害活性を有することを明らかにすることができた。

【研究の社会的意義】

本研究で得られた研究成果は、痛風、高尿酸血症、慢性腎不全などのさまざまな疾患の予防・治療戦略の立案に役立つことが期待される。具体的には、遺伝子診断による各種疾患のリスク予測、より効果の強い尿酸降下薬の創製、尿酸排泄促進作用を有する機能性食品の開発などに貢献しうるものと考えられ、応用研究も含め、今後の研究のさらなる発展が待たれる。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2020-03-31

【配分額】40,170千円 (直接経費: 30,900千円、間接経費: 9,270千円)

【研究分野】疫学・予防医学

【研究領域課題番号】25293145 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

分子遺伝疫学 / 予防医学 / 個人差医療 / 尿酸 / 遺伝統計学 / 個人差医療に基づく予防医学 / テーラーメイド医療 / ゲノムワイド関連解析 / 痛風関連遺伝子 / 遺伝子 / トランスポーター / トランスレーショナルリサーチ / 生活習慣病 / 分子疫学 / ゲノム

【研究成果の概要】

本研究では、多数例の痛風症例等のゲノムサンプルと臨床データを収集し、全例およびサブタイプ別にゲノムワイドな解析を行った。また、見出された痛風・尿酸関連遺伝子を対象とした分子機能解析を行い、痛風・高尿酸血症の発症リスクを評価した。本研究により、サブタイプ特異的なものを含む10個の関連遺伝子座を見出した。さらに、尿酸排泄輸送体遺伝子ABCG2の機能低下型変異は個人の発症リスクだけではなく、日本人集団としても大きな発症要因であることを見出した。すなわち、遺伝子解析によるハイリスク群のスクリーニングの可能性と、見出されたハイリスク群への遺伝子変異に基づく個別化医療の可能性を見出すことができた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2017-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】23689008 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬理学 / 生理学 / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ / トランスポーター

【研究成果の概要】

生理的な尿酸輸送を担い、痛風の主要な病因遺伝子である尿酸トランスポーターABCG2について、モデル動物を用いた詳細な解析を行った結果、ABCG2は腸管への尿酸排出を担うことが明らかとなった。さらに、ヒト検体を用いた解析により、ABCG2の機能低下は従来の分類でいう産生過剰型高尿酸血症をもたらすことが示された。これらの結果から、尿中への尿酸排泄を基準にした従来の病型分類では産生過剰型に分類されていた高尿酸血症患者には、ABCG2の機能低下に伴う腎臓以外（腸管）からの尿酸排泄低下による高尿酸血症患者が含まれていることがわかり、新たな分類として「腎外排泄低下型」高尿酸血症を提唱することができた。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2011-04-01 - 2015-03-31

【配分額】27,040千円 (直接経費: 20,800千円、間接経費: 6,240千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】23390272 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピジェネティクス / エピゲノム / レット症候群 / MeCP2 / 遺伝子発現 / 修復治療 / 化合物 / バルプロ酸ナトリウム / 自閉症 / 神経疾患 / iPS / 遺伝子 / 治療 / ゲノム / 脳神経疾患 / 発現制御 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

エピゲノムには、ゲノムにはない可逆性が存在する。そこで、エピゲノム異常に起因する発達障害疾患（Rett症候群）を対象にエピゲノム修復治療の可能性を検証した。当初、個々の遺伝子に作用する化合物の作製を予定したが、修復対象遺伝子が多数想定されたことから、グローバルな作用を有する化合物の探索を行った。その結果、本症に使用されている抗てんかん薬に多数の遺伝子を対象にしたエピゲノム修復を介した発現回復作用があることが神経培養細胞で判明した。さらにこの薬剤以上の作用を有する新規化合物を２種見いだした。この効果が新規に本症患者から作製したiPS細胞で確認できれば、本症の新たな治療薬候補になると考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2014-03-31

【配分額】18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)

【研究分野】腫瘍診断学

【研究領域課題番号】23240129 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃癌 / 大腸癌 / 肝癌 / エピゲノム / ＤＮＡメチル化 / バイオマーカー / がん / マイクロＲＮＡ / 癌 / ゲノム / トランスレーショナルリサーチ / マイクロアレイ / 臨床 / マクロアレイ

【研究成果の概要】

大腸癌細胞のエピゲノムおよびトランスクリプトームを解析することで、エピジェネティックに不活化されたマイクロRNA遺伝子を同定した。大腸前癌病変および早期癌のエピゲノム・ゲノム解析を行うことで、早期発見マーカー候補となりうるDNAメチル化異常を同定した。さらに大腸癌前癌病変における内視鏡所見、病理所見、DNAメチル化異常の間の新たな相関を明らかにした。また胃癌背景胃粘膜におけるエピゲノム解析から、胃癌リスクマーカー候補となるDNAメチル化異常を同定した。原発性肝癌におけるエピゲノム異常解析から、新たな癌特異的DNAメチル化異常を複数同定した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2011-04-01 - 2014-03-31

【配分額】49,400千円 (直接経費: 38,000千円、間接経費: 11,400千円)