【研究領域課題番号】20H00504 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫シグナル伝達 / 炎症 / 腫瘍免疫 / 自然免疫受容体 / サイトカイン / 恒常性維持 / TCTP / がん / DAMPs / 核酸 / HMGB1 / 自己免疫疾患 / 免疫原性核酸 / DAMP / 疾患

【研究成果の概要】

本研究の目的は、自己由来分子による炎症・免疫応答の調節機構を解明し、その破綻としての各種疾患の発症についての理解を深めることにある。死細胞やスト レスを受けた細胞からダメージ関連分子パターン(Damage-associated molecular patterns; DAMPs)と呼ばれる自己由来分子が放出され、それらが炎症・免疫系を調節することが注目されつつある。しかしながらその本体や作用機構には未知の点が多い。申請者らは、代表的なDAMPであるHMGB1(High-mobility group box-1 protein)の機能解析を推進するとともに、TCTP(Translationally-controlled tumor protein)やU11 small nuclear RNA(U11 snRNA)をはじめとする新規DAMP分子群を独自に同定している。本年度において、細胞外HMGB1の機能を解析するため、恒常的にHMGB1を細胞外に放出させる仕組みを組み込んだコンディショナルノックインマウスを作成し、交配を進めている。また、細胞外に放出されたTCTPが腫瘍微小環境中に骨髄由来免疫抑制細胞（PMN-MDSCs）をリクルートし、抗腫瘍免疫応答を抑制することを突き止めた。従って、細胞外TCTPは腫瘍増殖を促進することを明らかにした。またさらに、TCTPに対する阻害剤の投与により腫瘍増殖が抑制されることも見出した。このように新規DAMPとしてTCTPの解析を進める一方、免疫応答制御に関わる新たなDAMPsについて同定と解析も進めた。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2020-04-01 - 2024-03-31

【配分額】43,940千円 (直接経費: 33,800千円、間接経費: 10,140千円)

【研究分野】電力工学・電力変換・電気機器

【研究領域課題番号】16H04312 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

プラズマ医療 / 癌治療 / 免疫治療 / 活性種 / レーザー誘起蛍光法 / 癌 / ナノ秒ストリーマ / サイトカイン / 再チャレンジ / フローサイトメトリー / 再発

【研究成果の概要】

本研究では、放電プラズマを用いた癌の免疫治療について、マウスを使った動物実験を行った。マウスの癌腫瘍にプラズマを照射すると、プラズマを照射していない箇所にある同種の癌腫瘍にも抗腫瘍効果が現れることを動物実験で実証した。また、この全身性の抗腫瘍効果は少なくとも3週間以上は持続することを示した。生化学分析から、このときマウスの体内で、癌に対する免疫が活性化している可能性を示した。この他、プラズマで生成されたどの活性種が癌治療に効いているかを調べる研究に関連して、プラズマの活性種密度のレーザー計測も行った。

【研究の社会的意義】

本研究では、申請者が4年前に初めて動物実験で見つけた、プラズマで癌の免疫治療を行える可能性について、マウスを使った動物実験で検証することに成功した。本研究により、転移癌や切除した腫瘍の再発抑制にも効果を発揮しうる癌の免疫治療を、副作用が少なく極めて安価なプラズマで実現できる可能性が示唆され、新しい癌治療の可能性に道を拓いた点で大きな意義をもつ。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】天然資源系薬学

【研究領域課題番号】25460132 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

制御性T細胞 / 免疫賦活 / 生薬 / 天然物 / 沈香 / 癌 / インターフェロンガンマ / 自己免疫疾患 / ジンコウ / サイトカイン / Treg

【研究成果の概要】

本研究では、創薬を目指して自己免疫疾患や、慢性炎症を生じる疾患における過剰な免疫を抑制する制御性T細胞の分化を調節する天然化合物の探索を行った。その結果、沈香という生薬に含まれる成分に制御性T細胞の分化を抑制することを見出した。制御性T細胞の分化を抑制することで、この天然化合物は免疫を賦活化することができ、抗腫瘍活性などが期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】25670191 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃癌 / 糖鎖 / 炎症 / サイトカイン / ダブルノックアウトマウス / ゲノム編集 / 遺伝子改変マウス / IL-33シグナル / 癌 / ノックアウトマウス

【研究成果の概要】

腺粘液に特異的なαGlcNAcを欠損したA4gntノックアウト(KO)マウスは分化型胃癌を自然発症する。本研究では胃癌発生におけるIL-33/ST2シグナルの役割を明らかにする為、A4gnt KOマウスとST2を欠損したIl1rl1 KOマウスを交配し、A4gnt/Il1rl1 ダブルKO(DKO) マウスを作出した。10週齢のA4gnt KOマウスとA4gnt/Il1rl1 DKOマウスの比較で胃粘膜に差異は認められなかったが、後者は前者に比べてIl33、Fgf7、Ccl2、Grem1、Arg1が有意に低下しており、IL-33/ST2シグナルは向腫瘍性炎症を制御している可能性が示された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】応用薬理学・医療系薬学

【研究領域課題番号】10672156 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腫瘍免疫 / 免疫反応調節薬 / 遺伝子導入 / ケモカイン / インドメタシン / 癌 / サイトカイン / 併用療法

【研究成果の概要】

腫瘍退縮においてTリンパ球、NK細胞を初めとする免疫細胞は重要な働きをしている。我々はケモカインの中でもメモリーTリンパ球の遊走因子であるmacrophage inflammatory protein-1a(MIP-1a)と、マクロファージの前駆細胞である単球へ作用するmonocyte chemottactic protein-1(MCP-1)に着目した。すでに、これらの遺伝子を導入した癌細胞を用いてマウスに移植後の癌増殖に影響が生じ、特にヒトMIP-1aでは約30%のマウスで癌の生着が拒絶され、アポトーシス様の細胞融解がおこっていることを報告している。今回、我々はMCAF/MCP-1の遺伝子を導入したColon26clone20結腸癌細胞(以下、C20)を用いて、宿主免疫反応への影響を検討するとともに、免疫反応調節薬(BRM)を併用して、制癌治療方法の可能性を検討した。癌細胞を移植された動物にインドメタシンとBRMを併用投与したところ、腫瘍を拒絶するマウスが増加し、顕著な抗腫瘍効果が得られた。この効果はT細胞とB細胞を持たないSCIDマウスでは認められなかった。さらに、腫瘍を拒絶したマウスに親株を再移植したところ、殆どのマウスが移植細胞を拒絶し、腫瘍免疫が得られていることが確認された。MCAF/MCP-1遺伝子導入癌細胞を移植したマウスではインドメタシンとBRM併用による抗腫瘍効果は弱められる傾向があった。以上のことから、担癌宿主の免疫を低下させるような腫瘍に関してはMCAF/MCP-1が腫瘍へのマクロファージ浸潤を促すが充分なマクロファージの活性化を起こさないこと、および、マクロファージを調節する薬物との併用により抗腫瘍効果が得られる可能性があることが示さた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】1998 - 1999

【配分額】3,600千円 (直接経費: 3,600千円)