【研究領域課題番号】22K08857 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボローム / 肝転移 / 大腸癌 / バイオマーカー

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2022-04-01 - 2027-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究領域課題番号】19K11683 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

疲労 / メタボローム / 唾液 / バイオマーカー / 予防医学

【研究成果の概要】

本研究では、メタボローム解析に用いる検体として、従来の疾患バイオマーカー探索研究で主流であった血液ではなく、簡易に身体的負担も少なく反復して採取可能であり、採取後の処理も簡便な唾液に着目した。唾液成分はの一部は、血液由来であり、生体内の生理的な状態を反映すると考えられ、唾液を用いた疾患マーカー探索研究もおこなわれるようになってきた。日本では、高齢化社会を迎え健康寿命の概念から、未病状態に対策を講じて健康増進を促す予防医療の考え方が重要視されるようになってきた。未病状態における生体の機能変化に対するアラーム機構として、疲労が作動すると考えられ、生体状況を鋭敏に把握し、疾患発症を予測、予防的に対処するために指標となるバイオマーカーが必要となる。そこで、利便性の高い唾液を用いたメタボローム解析により疲労バイオマーカーを開発すれば、医療機関でなくとも検体を採取し、定期的な疲労度チェックなど健康増進に活用するシステム構築が可能になる。本研究において、当該マーカーを用いた個別化予防医療に貢献することをめざす。
今年度は、参加した学会において、メタボロームデータを扱う際に有用な統計手法や、疲労の病態生理に関する最新知見を得た。また、唾液を用いたメタボローム解析に関する文献を参考に、本試験デザインを検討した。
今後、社会状況を注視しつつ、研究実施に向けてより詳細な試験プロトコルを構築し、本試験を実施する環境整備を行う。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2023-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究領域課題番号】18K17394 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腎機能低下 / メタボローム / 機械学習 / 予防医学 / 慢性腎臓病 / メタボローム疫学 / 個別化予防医療 / バイオマーカー / コホート研究 / 腎機能

【研究成果の概要】

60-74歳の一般市民1,672人に対し、調査開始時の腎機能測定（血清クレアチニン、血清シスタチンC、尿中アルブミン）と血漿・尿メタボローム測定を行った。また同じ参加者に対して、6年後も同様に評価した。
機械学習的手法(OPLS-DA)を用いて、6年間での腎機能低下を予測した結果、古典的な腎機能指標に加えて、血漿・尿メタボロームを用いることで、より正確な予測モデルが構築できた。さらに別の機械学習的手法(SVM)を用いてROCカーブを作成したところ、３種類の代謝物を含む上位5つの変数を選択した場合にもっとも精度が高く、AUC 0.904(95%CI 0.871-0.944)と好成績であった。

【研究の社会的意義】

慢性腎臓病は、高齢および糖尿病が大きなリスク因子であることから、高齢社会の進展、また糖尿病の有病者の増加する現代の我が国においては、公衆衛生学上の重要な課題となっているが、近い将来の腎機能低下を予測することは困難なことも多い。
本研究では、既知のバイオマーカーに加えて、血漿メタボロームおよび尿中メタボロームを測定することで、将来の腎機能低下をより早く正確に捉えることができる可能性が示唆され、予防医療への応用可能性が示された。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】疫学・予防医学

【研究領域課題番号】15K19231 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボローム / 疫学 / 遺伝子多型 / 個別化医療 / 予防医学 / 高尿酸血症 / ABCG2 / コホート研究 / メタボロミクス疫学 / ゲノム疫学 / 尿酸 / 腎機能障害 / 循環器疾患 / バイオマーカー

【研究成果の概要】

鶴岡市民を対象としたコホート研究における大規模血漿メタボロミクス・プロファイルを用いて、尿酸関連遺伝子多型-血漿メタボローム-血清尿酸値の関連を検討した。血漿メタボロームと血清尿酸値は広範に関連していることが日本人において初めて示唆された。またABCG2は本集団においても血清尿酸値と関連しており、ABCG2の多型によって、一部の代謝物と血清尿酸値の関連が、異なる傾向を示すことが示された。特にジメチルグリシンは男女共通で、ABCG2遺伝子型により尿酸値との関連が逆方向になることが示唆された。今後のさらなる追跡調査により、遺伝子多型によるオーダーメイド予防医療につながる可能性がある。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】25461217 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボローム / 腎疾患 / バイオマーカー / *メタボローム / キャピラリー電気泳動 / 診断マーカー

【研究成果の概要】

本研究では、腎生検で確定診断されたネフローゼ症候群上位7疾患（微小変化型ネフローゼ症候群、膜性腎症、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症、アミロイド腎症、ループス腎炎、lgA腎症）274例の尿検体を用いてメタボローム解析を行い、診断を予測する代謝産物を得た。続いて、新規120例でvalidationを行い同様の結果を得た。また、イヌリンクリアランスを測定した症例173例の血漿と尿検体の代謝産物の中で、GFRと相関する物質を得た。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】疫学・予防医学

【研究領域課題番号】25670303 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボローム / 疫学 / バイオマーカー / 予防医学 / 運動 / 食事 / 飲酒

【研究成果の概要】

本研究において、アミノ酸をはじめとする極性物質と脂質類をそれぞれメタボローム測定することとした。後者は、本研究を通じて前処理、測定条件の確立を進め、安定的な測定条件の確立によって血漿を用いて脂肪酸類、アシルカルニチン、酸化脂肪酸、胆汁酸類等が測定できる系をほぼ確立した。データ解析については、「健康の要因」として運動、飲酒、食事摂取を、「健康状態」と肝機能障害、高血圧、メタボリック症候群を取り上げ、CE-MS法で測定した血漿中代謝物との関連性を、交絡因子や多重比較性の調整を行いつつ検討した。その結果、飲酒、運動、蛋白質摂取のそれぞれに関連した血漿中のアミノ酸および関連代謝物質が同定された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2013-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】公衆衛生学・健康科学

【研究領域課題番号】24390168 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボローム / コホート / バイオマーカー / 飲酒 / 身体活動 / 疫学 / メタボローム解析 / コホート研究 / 生活習慣

【研究成果の概要】

予防バイオマーカーを明らかにするのに有用であるメタボロミクスを地域在住者の疫学研究に導入するため、第一に測定条件等を確立し、次いでその手法を用いて、CE/MS法による血漿の網羅的代謝プロファイリングとライフスタイル因子との関連について疫学的に検討した。男性での解析の結果、27物質が、他のライフスタイル要因を調整した後も有意に飲酒と関連していた。また65歳未満の男性では、総身体活動量との間に６物質が有意な関連を示した。また生活習慣の異なる地域間を比較するための分析も行った。今後は、さらなるデータセットの蓄積によるreplication解析の実施およびコホート集団の追跡による検討を予定している。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】21390263 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボローム / バイオマーカー / 急性腎障害 / 急性腎障害(AKI) / メタボローム解析 / ミッドカイン / 虚血腎障害 / キャピラリー電気泳動装置+質量分析器 / 尿中バイオマーカー

【研究成果の概要】

本研究では、各種腎疾患の尿サンプルをメタボローム解析し腎疾患毎の基本的メタボロームプロファイルの取得に成功した。代謝物毎にAKI群と非AKI群を比較することで、AKI群特異的な濃度変化を示す代謝物質群を新規AKI鑑別用バイオマーカー候補代謝物質群として抽出できた。さらに、腹部大動脈瘤置換術時に術前から術後ICU退室時まで経時的に連続採取したAKI発症群および非発症群の尿サンプルからAKI発症群および非発症群の各尿中メタボロームプロファイルの取得に成功した。各代謝物濃度の時系列変化パターンを比較することで術後にAKIを発症する可能性の高い患者を手術前・途中でスクリーニングすることを可能にする新規早期診断・予後推定用尿中バイオマーカー候補代謝物群を抽出できた。これら各種バイオマーカー候補代謝物群を発見できたことで、AKI診断薬の開発が大幅に推進しただけでなく、AKIの病態メカニズムを解明するうえでも非常に重要な情報が得られた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】18390053 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

個別化医療 / プロテオーム / メタボローム / バイオマーカー / 薬剤感受性 / プロテインチップ / オキサリプラチン / イリノテカン / 抗がん剤 / 個人差 / SELDI-TOF MS / MALDI-MS

【研究成果の概要】

薬剤の反応性には個人差(レスポンダー/ノンレスポンダー)がある。本研究では、がん薬物治療の個別化を目指し、タンパク質発現、細胞内代謝物の変動といった薬剤に対する生体反応の統合的解析による薬剤反応性指標マーカーを見出すことを目的とする。大腸癌治療におけるkey drugであるオキサリプラチン(L-OHP)、イリノテカン(CPT-11)、フルオロウラシル(5-FU)を対象に、ヒト大腸癌細胞株を用いたプロテオーム解析およびメタボローム解析を実施した。
1.オキサリプラチン感受性予測バイオマーカーの探索:11種類のヒト大腸癌細胞株のL-OHP感受性をIC_<50>値により評価し、各種プロテインチップを用いてSurface-enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry(SELDI-TOF MS)により細胞内タンパク質の発現解析を行った結果、タンパク質発現強度(ピーク強度)と、L-OHP感受性(IC_<50>値)との間に強い相関性を示すバイオマーカー候補タンパク質を見出した。
2.イリノテカン治療反応性予測バイオマーカーの探索:各種大腸癌細胞株を皮下移植した担癌マウスを作成し、CPT-11に対するレスポンダー/ノンレスポンダーについて血清中のメタボロームの変動をキャピラリー電気泳動-飛行時間型質量分析計(CE-TOFMS)を用いて解析した結果、CPT-11曝露に起因して変動する血清中バイオマーカー候補化合物を見出した。
3.ヒト大腸癌細胞に5-FUを曝露させた後の内因性ヌクレオチドおよび5-FU代謝物のメタボローム変化をCE-TOFMSにて一斉解析し、5-FU曝露後の5-FU関連代謝物、核酸代謝の変化を含むメタボロームのダイナミクスを初めて明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】17,130千円 (直接経費: 15,300千円、間接経費: 1,830千円)