【研究分野】ゲノム生物学

【研究領域課題番号】16K07203 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

イメージング質量分析 / メタボロミクス / 代謝 / 糖尿病性腎症 / メタボローム / 質量分析 / 栄養学

【研究成果の概要】

この研究の目的は糖尿病性腎症の発症過程を組織レベルでのエネルギー代謝の面から評価し、代謝介入による治療法を見いだすことにある。我々はマウスモデルを用いて、キャピラリー電気泳動質量分析による定量とイメージング質量分析を組み合わせた方法でエネルギー代謝を可視化する方法を確立し、モデル動物と正常動物の比較を行った。この方法で部位別のエネルギー代謝を比較したところ、エネルギー代謝が分解方向にシフトしていると皮質のATPは減少し、分解産物であるヒポキサンチンが増加していた。このとき、キサンチンオキシダーゼ阻害剤を経口投与することで、ヒポキサンチンの分解が抑えられ、ATP量が回復することが明らかになった。

【研究の社会的意義】

糖尿病性腎症の実態をエネルギー代謝の面で評価することは、臨床研究では難しく、腎障害に至る過程の解明が望まれている。この研究では、マウスモデルを用いて、腎臓の領域ごとのエネルギー代謝の可視化解析法を開発し、エネルギー代謝とROSの発生が密接に関係することを明らかにした。エネルギー代謝が分解方向に傾いたときに、痛風の治療に用いられる経口薬を投与することで、腎保護につながることがわかった。今後、心停止からの回復時、腎移植などの際にキサンチンオキシダーゼ阻害剤を投与することで、腎保護効果が期待できる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】ゲノム生物学

【研究領域課題番号】16H04723 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

低酸素 / 水酸化 / プロリン / HIF / PHD / HIF-PH / 阻害薬 / 代謝 / 低酸素応答 / プロリン水酸化酵素 / 代謝生化学 / プロテオミクス / メタボロミクス

【研究成果の概要】

我々の身体の細胞内には酸素添加酵素 (oxygenase)が多数存在する。それぞれ酸素に対するKm値にこそ差はあるものの、酸素濃度が低下するとこれら酸素添加酵素の活性は低下する。そのなかでも低酸素による活性の低下が良く研究されている水酸化酵素に着目し、細胞内の水酸化状態を定量することにより低酸素応答そのものを定量・評価・把握する、すなわち「ヒドロキシオームの解析」を本研究の目標とした。質量分析器を駆使したメタボローム・プロテオーム・リピドーム解析により、細胞内の低酸素応答そのものの客観的定量・定性を可能とする「低酸素マーカー」分子を同定することが出来た。

【研究の社会的意義】

申請者らの細胞内の水酸化反応に現れるような低酸素応答に関する基礎研究の成果が、ついにヒトの病気の治療へと応用され、代表的な低酸素センサーであるプロリン水酸化酵素PHDの阻害薬(HIF-PH阻害薬)が腎性貧血の治療薬として2019年に承認された。
これにより、従来のエリスロポエチン製剤不応性の腎性貧血患者の貧血に伴う心血管合併症などのリスクの軽減だけでなく、腎性貧血の早期治療による腎保護及び透析導入回避などが期待されるようになった。このように、本研究で示すように低酸素に対する応答反応の一環としての細胞内の水酸化反応の全貌を掌握することの科学的面白さや医学的な重要性が広く認められることとなった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2021-03-31

【配分額】16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】16H06391 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 / メタボローム / アミノ酸代謝 / シグナル / 骨髄系腫瘍 / 自己複製能力 / 代謝 / がん幹細胞 / エピゲノム / 微小環境

【研究成果の概要】

我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM-3シグナル解明に加えて、新規のヒト骨髄系白血病幹細胞が依存する幹細胞性維持機構の解明に取り組んだ。その結果、複数の白血病幹細胞が依存する細胞生物学特性および、それらを標的とした新規治療標的分子の導出に成功した。

【研究の社会的意義】

本研究から得られた知見は、ヒト骨髄性腫瘍において、TIM-3シグナルを含めて白血病幹細胞を標的とした治療戦略の合理性を担保するものである。さらに複数のプロジェクトを有機的に結合させることで、新規のヒト白血病幹細胞特異的な治療標的分子群を同定することに成功し、今後の新規研究への発展性も高い研究を遂行することができたと考えられる。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2016-05-31 - 2021-03-31

【配分額】154,050千円 (直接経費: 118,500千円、間接経費: 35,550千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】26670163 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞老化 / 代謝 / 不死化 / 癌化 / 低酸素 / 細胞周期 / メタボロミクス / 老化

【研究成果の概要】

マウス胎仔の初代培養線維芽細胞 (MEFs)を用い、(1) 細胞の自然老化→自然癌化（不死化）モデルの樹立、(2) 老化あるいは癌化（不死化）した細胞に特徴的な代謝産物の探索、を行い、それら細胞老化・癌化に特徴的な代謝産物の増減パターンのvalidationを行い、細胞老化・細胞癌化に実際に関与した代謝酵素反応を絞り込み、それらの代謝酵素の (a) 過剰発現細胞株、(b)発現ノックダウン細胞株、(c)遺伝子破壊細胞株を樹立、(a)と(b)については、薬剤（テトラサイクリン）によって代謝酵素の発現をコントロール出来るシステム、すなわち、細胞の老化や癌化をコントロールできるシステムを樹立中である。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】25870719 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボロミクス / 膵臓がん / バイオマーカー探索 / がん組織 / 血清 / 膵液 / CE-MS / 代謝 / ポリアミン

【研究成果の概要】

本研究では、キャピラリー電気泳動－質量分析法(CE-MS)を用いて、膵臓がん組織、膵液、血清中のイオン性代謝物の一斉分析を行い、がん特異的な代謝、ならびにバイオマーカーの探索を行った。
本研究によって、5つのがん特異的な代謝経路、ならびに24個の血清バイオマーカー候補の抽出が可能であった。得られた知見は、新たな膵臓がん代謝メカニズム解明の一助となる。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2015-03-31

【配分額】4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)

【研究分野】ゲノム生物学

【研究領域課題番号】23310136 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

hypoxia / metabolomics / HIF / PHD / iscemia / 低酸素 / 代謝 / 虚血再灌流傷害 / メタボローム / 低酸素応答 / 虚血再灌流 / メタボローム解析 / 心筋梗塞

【研究成果の概要】

Phd2を失活させて低酸素応答が全身で活性化したマウスでは、対照群と比較して心筋梗塞モデルにおける梗塞巣が優位に縮小しており、心機能も保持されていることが確認された。そこで、Phd2が失活した心筋組織において、虚血再灌流傷害軽減に貢献した代謝メカニズムの解明を試みた。その結果、『PHD2を失活させることにより活性化された低酸素応答によって、ミトコンドリアによる酸化的リン酸化から解糖系に代謝システムがシフトすることにより、エネルギー通貨であるATPや高リン酸化合物をより少ない酸素消費量で保持していることがその臓器保護効果の本態である』との結論に辿り着いた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2011-04-01 - 2015-03-31

【配分額】15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)