【研究領域課題番号】18K08061 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

心不全 / マクロファージ / 老化 / 加齢 / 造血幹細胞 / エピゲノム / 骨髄幹細胞

【研究成果の概要】

生理的状態では、心臓の微小環境を揺るがす様々なストレスに対して、可塑性をもった心臓マクロファージが組織恒常性を維持させているが、maladaptiveな免疫応答は組織リモデリングを引き起こす。老化による、内的または外的ストレスが心臓マクロファージの心保護作用の閾値を超えると、心臓マクロファージのロバストネス自体に悪影響を与え、その後の不安定化に対する忍容性が低下すると予想した。そこで本研究計画では、加齢による心臓マクロファージの質的な変化が心臓の恒常性維持を破綻させ、老化に伴う心機能低下を引き起こすのではないか、という仮説を立てて研究を行った。

【研究の社会的意義】

高齢化に伴って心不全の罹患率は増加し、医療経済を逼迫させている。一度心不全を発症し入院すると、入退院を繰り返し、最終的に心不全悪液質の状態となることである。いくつかの神経内分泌物質を対象とした薬物治療は収縮障害型心不全の予後を改善するが、いずれも対症療法に過ぎない。特に高齢者に多い拡張障害を主体とする心不全の治療法は乏しく、その病態すら分かっていない。したがって、現在、心不全の予後は不良であり、不治である。今回、心臓間質の免疫細胞の、加齢による細胞内因的な質的変化が心機能悪化を引き起こするという知見が得られ、新たな心不全の治療標的の同定に繋がると考えられた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究領域課題番号】18K17935 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

筋萎縮 / サルコペニア / リン脂質 / 加齢 / 老化 / ドコサヘキサエン酸 / 心不全

【研究成果の概要】

令和2年度は、6ヶ月齢の若齢マウスおよび24ヶ月齢に到達した加齢マウスの下肢骨格筋サンプル（腓腹筋）を用い、リピドーム解析によりリン脂質代謝産物を網羅的に観察することで加齢による筋萎縮とリン脂質代謝産物との関連性を調べた。
各群の下肢骨格筋サンプルを対象に、エレクトロスプレーイオン化法を用いた液体クロマトグラフィータンデム質量分析によるエイコサノイド・ドコサノイド解析を実施し、リン脂質代謝産物を同定した。大変興味深いことに、一部のアラキドン酸代謝産物、エイコサペンタエン（EPA）酸代謝産物、ドコサヘキサエン酸（DHA）代謝産物が加齢マウスの萎縮筋において有意に増加し、リノール酸代謝産物においては低下傾向を認めた。中でもEPA代謝産物は加齢マウスの萎縮筋において、より大きな変化を認めていた。このことから、萎縮筋におけるリン脂質代謝、特にEPA代謝異常が加齢に伴う筋萎縮において重要な役割を果たしている可能性が考えられる。
これら代謝産物の変化がどのように起きているのかを明らかにするため、今後は主要なリン脂質代謝酵素であるリゾフォスファチジン酸アシル基転移酵素およびリゾフォスファチジルコリンアシル基転移酵素などとの関連性について検討する必要がある。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】応用健康科学

【研究領域課題番号】16K13051 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / 加齢 / エピゲノム変化 / 腸管上皮幹細胞 / オルガノイド培養 / ステムセルエイジング / 腸管上皮 / 幹細胞 / エピゲノム

【研究成果の概要】

本研究では、オルガノイド培養技術によりマウス腸管上皮幹細胞を培養・維持し、網羅的な遺伝子発現やエピゲノム変化などを検討することで老化の分子機構の解明を試みた。若いオルガノイドが旺盛な増殖能を示すのに対し、老化したオルガノイドでは増殖能および組織形成能が低下していた。また、幹細胞マーカーでありWntシグナル経路の受容体であるLgr5が老化に伴いヒストンH3リジン27トリメチル化により抑制されていることを示した。以上の結果より、老化したマウスの腸管上皮由来オルガノイドでは、幹細胞の増殖能や組織構築能力が低下しており、これらの一連の変化はエピゲノム変化が重要な役割を果たしていることが示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2016-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)

【研究分野】統合動物科学

【研究領域課題番号】16K08070 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シナプス可塑性 / 加齢 / Ca2+ホメオスタシス / 記憶・学習 / シナプス / 長期増強 / 神経科学 / 老化 / 生理学

【研究成果の概要】

海馬神経伝達および神経ネットワークにおけるCa2+シグナルは細胞内Ca2+ホメオスタシスの基に一定に成り立っており、これが崩壊するとシナプス機能にも大きく影響があると考えられる。本研究により記憶・学習の素過程とされるシナプス可塑性へのCa2+ホメオスタシス関連分子群の関与、および加齢性認知機能低下のメカニズムとしてCa2+ホメオスタシスの加齢性変化が関与していることが定量的に明らかになった。

【研究の社会的意義】

海馬神経伝達およびシナプス可塑性を代表とする神経ネットワークに関与するCa2+シグナルに関する研究は多くあるが、Ca2+ホメオスタシスという観点から行われた研究は比較的少なく、本研究によって加齢・疾患における脳機能障害の新たな創薬のターゲットとなること、あるいは神経疾患の早期診断への寄与といった予防医学的な応用が期待され、これはヒトのアルツハイマー病などの神経変性疾患と細胞内Ca2+ホメオスタシスとの関連といった医学領域に限らず、近年伴侶動物の高齢化による認知機能障害が叫ばれる獣医学領域においても意義深い研究となる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】15H04825 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫老化 / 肥満 / T細胞 / マクロファージ / 高脂肪食 / 内臓脂肪 / Ｂ細胞 / 養子免疫細胞移入 / 糖尿病 / 慢性炎症 / 老化 / オステオポンチン / 加齢 / 細胞老化 / メタボリックシンドローム

【研究成果の概要】

肥満が見た目だけでなく内臓の老化を加速させるメカニズムを解明した。高脂肪食負荷マウスの内臓脂肪でCD4 T細胞の一部（CD44hiCD62LloCD4+ T細胞）が、本来加齢マウスで出現する細胞老化の性質を獲得すること、この細胞老化がB細胞依存的に起こること、さらに、Senescence associated secretory phenotype (SASP)としてのオステオポンチンの大量分泌を介して、内臓脂肪組織の慢性炎症と全身のインスリン抵抗性に関与していることを発見した。今後、老化したTリンパ球集団を標的とした生活習慣病の発症予防をめざす治療法の開発につながることが期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】神経解剖学・神経病理学

【研究領域課題番号】26290016 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

RP58 / 転写抑制因子 / 脳形成 / 行動異常 / 知的障害 / 加齢性脳障害 / 脳発達 / 加齢 / 変異マウス / RP５８ / 老化 / FASTシステム / 大脳皮質

【研究成果の概要】

RP58の　ナンセンセス変異が知的障害患者でみつかり、また、ヒト老齢前頭葉でRP58の発現が1/4に低下していることから、RP58の発現量は、脳機能に重要てあることが推察される。
そこで、マウスを用いて検証した。RP58の発現抑制マウスを作製して、行動解析、組織解析を行った。その結果、RP58の発現を半減させる場合、脳形成異常は明確ではないが、行動異常がみられた。上流にStop配列を挿入し、発現を1/3にすると、脳形成異常も明らかとなり、より重篤な行動異常が見られた。従って、RP58の発現量が、行動と脳形成にきわめて重要であることが明らかになった。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)

【研究分野】耳鼻咽喉科学

【研究領域課題番号】26253081 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経科学 / 老化 / 難聴 / 酸化ストレス / ミトコンドリア / アポトーシス / 平衡障害 / 加齢

【研究成果の概要】

体内の抗酸化物質Mn-SODが半減すると加齢により蝸牛の酸化ストレスが増悪し、音響外傷が増悪した。二酸化ゲルマニウ投与で蝸牛組織変性が生じ、ミトコンドリア機能が低下したが、タウリン等の投与により障害が抑えられた。ゲンタシンによる半規管の有毛細胞障害は支持細胞分裂により部分再生し、TrkB agonist投与により有毛細胞がより再生し機能も回復した。内耳不死化細胞は酸化ストレスでミトコンドリアの変性が生じ、膜電位が低下し、ミトコンドリアのfusion/fission機構や呼吸能が障害された。蝸牛有毛細胞にオートファジ―機構が存在し、機能しない場合には進行性の有毛細胞障害が生じた。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】42,770千円 (直接経費: 32,900千円、間接経費: 9,870千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】24659181 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / トランスジェニックマウス / 機能性食品 / ガン / 臓器連関 / メタボリックシンドローム / カロリー制限 / 転写因子 / 生活習慣病 / 高脂血症 / 遺伝子組換えマウス / シグナル伝達 / 核内受容体 / 加齢 / 老化関連疾患

【研究成果の概要】

細胞およびマウスをもちいた抗老化物質探索系の構築と実験系の評価、および抗老化状態と関連する細胞内シグナル伝達系の解析を行った。細胞、およびマウスをもちいた両方の実験系において、複数の既存物質を添加、または投与することによって、抗老化と関連した代謝状態を模倣できる可能性が示唆された。これらの結果から、構築した実験系が有効に機能することが示唆され、さらに抗老化状態と関連する細胞内シグナル伝達系の一部を明らかにした。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】応用健康科学

【研究領域課題番号】23500838 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / 加齢 / アンチエイジング / 遺伝子 / シグナル伝達 / FOXO / ストレス耐性 / サーチュイン / SMP30 / 長寿

【研究成果の概要】

加齢指標タンパク質３０（SMP30）は加齢にともないラット肝臓で顕著に発現が減少するタンパク質として同定された。ヒトSMP30の遺伝子発現調節機構を明らかにすることは老化のメカニズムを知り老化を予防する方策を開発する上で重要である。老化という現象は進化的に高度に保存されたシグナル伝達系により調節を受け最も主流となるシグナル伝達系はインスリン・インスリン様成長因子シグナル伝達系（IIS）である。本研究ではヒト細胞HepG2を用いて、SMP30がIIS伝達系により制御を受けることが明らかとなった。ヒトSMP30遺伝子の配列の解析から、この制御にはFOXO転写因子の関与が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2011 - 2013

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】眼科学

【研究領域課題番号】22390326 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ドライアイ / 涙腺 / 酸化ストレス / 老化 / 加齢 / 角膜 / 機能性食品因子

【研究成果の概要】

加齢・酸化ストレス亢進による、涙液分泌機能低下を介したドライアイの発症機序、およびその分子メカニズムを解明する事を目的としている。抗酸化酵素欠損マウスを用いることによって加齢性変化による酸化ストレス亢進が、ドライアイ様所見を呈することを証明し、ドライアイの病態に深く関与する涙腺破壊と酸化ストレスの関係を動物レベルで明らかにした。以上の結果はドライアイと加齢による酸化ストレスが密接な関係にあることを明らかにし、ドライアイの新しい予防療法、治療法を開発する上で重要と考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2010 - 2012

【配分額】19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)

【研究分野】応用健康科学

【研究領域課題番号】21300254 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

加齢 / 老化 / 自己分泌 / 運動 / 性ホルモン / 骨格筋 / 閉経

【研究成果の概要】

本研究では、加齢により高頻度に発症する生活習慣病やサルコペニアと骨格筋や心臓の局所性ステロイドホルモン合成能の関連性を検討し、アンチ・エイジングのための運動療法に筋局所の性ステロイドホルモン変動がどのように貢献しているのかを明らかにすることを目的とした。本研究成果は、加齢によって生活習慣病やサルコペニアの発症リスクが激増することに対して局所で産生されている性ホルモンが関与し、局所の性ホルモンの動態に基づくより効果的な運動指導法の戦略を組み立てる基礎的な知見となり得るデータが示された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)

【研究分野】耳鼻咽喉科学

【研究領域課題番号】20390444 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

易受傷性 / 内耳障害 / 有毛細胞 / 活性酸素 / オートファジー / 神経 / 聴覚 / 老化 / 酸化障害 / 音響暴露 / 加齢 / 医学 / 難聴

【研究成果の概要】

われわれは、マウスを用いて、活性酸素除去能、オートファジーに代表される維持機構の状態が内耳恒常性維持に関与することを見出した。OGGと呼ばれる活性酸素除去能が低下したマウスに対して音響外傷を与えたところ、対照群と比較して内耳有毛細胞の障害が強かった。
また、オートファジー7コンディショナルノックアウトマウスにおいて、内耳有毛細胞のせん毛が消失しており、有毛細胞維持にcriticalな因子であると考えられた。加齢変化を示すTBL-1ノックアウトマウスについては現在検討中である。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円)

【研究分野】社会システム工学・安全システム

【研究領域課題番号】17310094 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / 人間生活環境 / ジェロンテクノロジー / 認知科学 / ユーザインターフェース / 知覚 / 感情 / 眼球運動 / 加齢 / 設計

【研究成果の概要】

本研究では従来のジェロンテクノロジーの枠組みを拡大し、高齢者の感覚・知覚を含んだ認知プロセスの特性・行動特性・感情特性について長期間の継続調査を含む調査をおこない、さらにこれらの要因と高齢者の技術利用との関係を明らかにした.それらの結果を踏まえて高齢者が利用する技術を用いた製品や環境の設計に対し、従来のジェロンテクノロジーの枠組みを拡張した新たな観点からの指針を提案した.

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2005 - 2008

【配分額】17,420千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 2,220千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】17659521 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

加齢 / 男性不妊 / ミトコンドリアDNA / ICSI / 精子 / 父系遺伝 / ヘテロプラスミー / 卵子 / aging / c-kit / mt-DNA / テロメラーゼ活性 / アポトーシ / m-RNA

【研究成果の概要】

加齢による配偶子形成過程の変化による,生殖障害メカニズムを解明することを目的とした本研究において,これまで造精機能障害モデルマウスを作成し,漢方薬等による機能障害のレスキューについての実験を行い,メカニズムの解明と予防的治療についての検討を行った.本年度は,加齢変化による細胞障害によって遺伝子変異が生じ易く,かつヘテロプラスミーとして存在することが知られているミトコンドリアDNA(mtDNA)について,(1)受精能が低いとされる男性不妊患者の精子mtDNAのコピー数の量的分析を行うとともに,(2)高度乏精子症例患者に高頻度に検出されるヒトmtDNA遺伝子点変異8821T→C変異と8993T→G変異をターゲットに質的分析を行ない,生殖障害とmtDNAの量的・質的関係について検討を行なった.結果は(1)mtDNAの量的分析結果では受精能の低いとされる精子ほど多くのmtDNAを持つ傾向にあることが明らかになった.また男性不妊患者の精子を使用した本研究では(2)のmtDNAの遺伝子点変異は検出されなかった.この結果は精子におけるmtDNAが卵子に比してごく微量であることより,mtDNAの変異自体が男性不妊の原因となるのではなく,精子形成過程における異常により精子1細胞に含まれるmtDNAコピー数が多くなるため,変異を持つmtDNAが含まれる確率が高くなることが示唆された.この結果を踏まえ,(3)精子の遺伝子異常が次世代まで伝達される可能性の出現についてmtDNAの遺伝様式についての検討を行った.その結果は(3)ヒト精子のICSI後,前核形成が見られたハムスター卵において,ICSI前のヒト精子と同レベルのmtDNAが検出されたことにより,父系遺伝の可能性が示唆された.これらの結果を,日本授精着床学界誌に「男性不妊患者の精子ミトコンドリアDNAの量的・質的分析からミトコンドリア遺伝病を考察する」として投稿中(掲載決定済)である.

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2005 - 2006

【配分額】3,400千円 (直接経費: 3,400千円)