【研究領域課題番号】21H02693 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / 寿命 / 代謝 / がん化 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

我々は、老化に関与する可能性がある分泌タンパク質としてNTを見出したので、NTが老化・代謝・がん化に与える影響をさらに具体的に明らかにすることを目的として研究を進めた。
本年度までの研究成果から、NTはヒト線維芽細胞IMR90細胞の老化を惹起する機能を有することを示唆する結果が得られている。本年度は、まずNT欠損マウス胎児より調製したMEFを用いた解析を行った。その結果、NT欠損マウス由来のMEFでは継代数の増加に伴う細胞老化が抑制されることを見出した。続いて、NT欠損マウス個体レベルでの解析を試みた。NT欠損マウスは通常飼育下では野生型と比べて体重に変化は無く、雌雄ともにインスリン感受性にも差は認められなかった。そこで、脂肪組織に対して生理的な条件下で老化を引き起こすために高脂肪食負荷を行い、インスリン感受性の変化を検討した。その結果、NT欠損雄マウスでは高脂肪食負荷時において、インスリン感受性が改善しており、そのことは血中Hb1Ac値の低下からも確認された。さらに、脂肪組織における老化シグナルの発現を確認したところ、NTM欠損マウスの脂肪組織ではIL-6などの老化関連遺伝子の発現減少が確認された。
そこで、NTの阻害剤は抗老化・糖尿病の治療薬になりうるという仮説の下、NTに対する中和抗体の作製を試みた。NTリコンビナントタンパク質もしくはNTM強制発現細胞をマウスに免疫したのちに、抗体産生ハイブリドーマを作成し、抗NTモノクローナル抗体を生産するクローンを選択した。得られたモノクローナル抗体をIMR90細胞に作用させたところ、Ras強制発現に伴う老化惹起を緩和する効果を有するクローンが見出された。したがって、我々はNTMに対する中和抗体の取得に成功したと考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究領域課題番号】19H04057 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / 転写因子 / ポリアミン / 代謝 / 酸化ストレス / Nrf1 / ERストレス / 代謝異常 / ストレス

【研究成果の概要】

老化を引き起こす活性酸素種を無毒化する抗酸化酵素群は、抗酸化応答配列に結合するNrf転写因子群により発現が制御される。この一群の中で、Nrf1には過剰な抗酸化応答を抑制する。研究代表者は老齢マウスや老化モデルマウス肝において、Nrf1タンパク質量がすることを見出したことから、本研究では、早期老化モデルであるKlotho欠失マウスと加齢マウスとの比較解析データとNrf1欠失マウスとの共通項から、老化によって変動する生体物質代謝経路として、ポリアミンとステロイド代謝系を明らかとし、これらが実際Nrf1で制御されることと、これらの遺伝子変動による加齢現象を明らかにした。

【研究の社会的意義】

老化のイベントは多岐にわたり、何が引き金になるのかは不明な点が多い中で、今回Nrf1タンパク質の発現低下が、老化の引き金の一端を担っていることを明確にできた点は大きい。この現象は、マウス個体で得られた成果であることから、ヒトへの外挿可能性も高い。さらにNrf1が制御する代謝経路についても、数種見いだせたので、このタンパク質成分の制御が老化抑制になるのか、今後遺伝子改変動物の作出を通して検証を進め、将来的には、老化を抑制する食品成分や低分子化合物の探索を可能とする情報を提供できた点で学術的に貢献した。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】17H01537 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / SASP / RNA結合タンパク質 / 転写後調節 / 寿命 / 代謝 / インスリン感受性 / シグナル伝達 / 遺伝子発現

【研究成果の概要】

我々は、RNA結合蛋白質Mex3Bの欠損マウスが野生型と比較して寿命が優位に延長し、さらに細胞老化も阻害されていることを見出した。近年、細胞老化(senescence)と個体の老化を結びつける現象としてSASP（老化した細胞がサイトカイン、成長因子、細胞外基質など多種の蛋白質を細胞外に放出する現象）が注目されている。本研究　において、我々はMex3BがSASPにおいて細胞外放出されるタンパク質群のmRNAに結合して発現を調節していることを見出した。さらに我々は、新規の分泌タンパク質SIF-2を同定し、Mex3Bの下流において細胞老化に重要な役割を担っていることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

近年、老化細胞を除去したマウスの寿命が延長することが示され、細胞老化が個体老化の原因の一つであることが明らかとなったが、細胞老化が個体老化を誘導する分子機構には不明な点が多い。本研究により同定された細胞老化に重要な役割を果たす新規細胞外分泌タンパク質SIF-2の機能が明らかになることにより、細胞老化ならびに個体老化の分子機構の解明に新たな進展が期待される。さらに、本研究で得られた知見をもとに、SIF-2やその受容体に対する抗体や低分子化合物による老化制御、リコンビナントSIF-2によるがん細胞の老化誘導など社会的インパクトの高い応用が可能であると期待される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】15K12349 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

インスリンシグナル / 老化 / 老化関連疾患 / オートファジー / カロリー制限 / 遺伝子改変動物 / WDR6 / mTOR / 寿命 / インスリン感受性 / 脂質代謝 / 代謝 / 生活習慣病

【研究成果の概要】

生物の老化を制御するシグナルとして、インスリンシグナルが重要な役割を担うことが知られている。我々はこれまでの研究で、インスリンシグナルの下流分子として働いているWDR6 (WD repeat protein 6)を同定した。本研究において、WDR6ノックアウトマウスをもちいた解析から、WDR6が細胞の増殖やオートファジー制御に重要な、mTORC1経路に関与していることが示唆された。このことから、WDR6が高等生物における寿命制御に重要な役割を持つことが示唆された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】26670163 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細胞老化 / 代謝 / 不死化 / 癌化 / 低酸素 / 細胞周期 / メタボロミクス / 老化

【研究成果の概要】

マウス胎仔の初代培養線維芽細胞 (MEFs)を用い、(1) 細胞の自然老化→自然癌化（不死化）モデルの樹立、(2) 老化あるいは癌化（不死化）した細胞に特徴的な代謝産物の探索、を行い、それら細胞老化・癌化に特徴的な代謝産物の増減パターンのvalidationを行い、細胞老化・細胞癌化に実際に関与した代謝酵素反応を絞り込み、それらの代謝酵素の (a) 過剰発現細胞株、(b)発現ノックダウン細胞株、(c)遺伝子破壊細胞株を樹立、(a)と(b)については、薬剤（テトラサイクリン）によって代謝酵素の発現をコントロール出来るシステム、すなわち、細胞の老化や癌化をコントロールできるシステムを樹立中である。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】25282027 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / カロリー制限 / 酸化ストレス / 脂質代謝 / 機能性食品 / 転写因子 / がん / 生活習慣病 / インスリンシグナル / 老化関連疾患 / ポリフェノール / 食品化学 / トランスジェニックマウス / 代謝 / 食品成分 / ガン / 栄養科学

【研究成果の概要】

動物に与える餌のカロリーを適度に制限すると、その動物は老化に伴って発症率が増加するガンなどの疾患の発症が抑制され、寿命も延長することが知られている。このカロリー制限による寿命延長効果の分子機構を明らかにし、実際に食事の量を制限することなく、その抗老化作用を発揮できるカロリー制限摸倣物を探索する実験系の構築とその応用に関する研究を行った。研究成果により、抗老化作用に重要と考えられる遺伝子群と、その発現を調節する因子を複数同定した。また、アミノ酸の一種であるタウリンが、酸化ストレスを抑制することなどを通じてカロリー制限摸倣物の候補になることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】20790306 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / インスリンシグナル / カロリー制限 / 視床下部 / 代謝 / 寿命 / 神経内分泌 / インスリン

【研究成果の概要】

我々は、視床下部特異的遺伝子WD-repeat protein 6 (WDR6)を単離した。WDR6は脱リン酸化を制御するホスファターゼと相同性があり、さらにタンパク質-タンパク質の相互作用に重要なWD-repeatモチーフを持っている。本研究により脳においてWDR6がIRS-4(インスリン受容体基質-4)と物理的に相互作用することを明らかにし、WDR6が脳におけるinsulin/IGF-Iシグナルの制御因子であることが示唆された。今後の研究により、認知症などの発症に関連する神経変性に対する治療薬開発等への応用が期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2008 - 2009

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)