【研究分野】応用薬理学

【研究領域課題番号】17H04100 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

バイオマーカー / 内在性基質 / 薬物トランスポーター / 個体間変動 / 薬物相互作用 / 一塩基多型 / ファーマコメタボローム / 内在性バイオマーカー / ファーマコメタボロミクス / 体内動態 / 薬剤応答性 / 代謝物 / 薬物動態学 / 薬物間相互作用

【研究成果の概要】

トランスポーター介在性薬物相互作用を生じるOATP1B阻害剤やOAT阻害剤を用いた薬物相互作用試験により、トランスポーター機能と関連する代謝物および薬物動態パラメータを同定した。血清代謝物プロファイルのゲノムワイド関連解析に基づいて、バイオマーカー候補代謝物について、腎有機カチオントランスポーターに関する非臨床試験によりその妥当性を得た。遺伝子多型がOCT2発現量に影響を与える機序として、、転写制御に関する知見を得た。イリテノカンの投与を受けた検体において、バイオマーカー濃度を測定することで、遺伝子多型との関連やイリノテカンおよびその活性代謝物の血漿中濃度との関連を解明した。

【研究の社会的意義】

薬物動態の個体間変動は個体の薬剤応答の個体間変動を規定する因子である。その1つである薬物相互作用は新薬開発において必ず評価される項目であるが、現行の予測方法では偽陰性/偽陰性を生じ得る。本研究では薬物トランスポーターの内在性代謝物と、そのトランスポーター感受性を見出した。当該化合物はバイオマーカーとして利用可能であり、現行の方法の問題点を克服する手法の1つとして、産業界・規制当局から期待されている。また、内在性代謝物に注目することで、大規模データから薬物動態関連因子であるトランスポーターの機能に関連する遺伝子変異を抽出することが可能であり、新たな個体間変動要因を解明することに繋がると考える。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)