【研究分野】人体病理学

【研究領域課題番号】17K15640 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

幽門腺 / 粘液 / 糖鎖 / がん / 病理診断 / αGlcNAc / MUC6 / HIK1083 / 幽門腺型粘液 / LEGH / 胃型腺癌 / MDA / 診断病理学

【研究成果の概要】

正常ヒト幽門腺は、コア蛋白のMUC6の側鎖にα1,4-linked
N-acetylglucosamine(αGlcNAc)による糖鎖修飾を伴う腺粘液を産生する。本研究では、胃、膵、子宮頸部の腫瘍性病変におけるαGlcNAc発現を免疫組織化学的に検討した。その結果、がん病変だけでなく、前がん病変である、幽門腺型腺腫、膵管内上皮新生物(PanIN), 膵管内乳頭状粘液性腫瘍(IPMN), 分葉状頸管腺過形成(LEGH)でも、異型度の増加と共にαGlcNAcの発現が減弱していた。これは、腫瘍発生の早期からαGlcNAcによる糖鎖修飾が減弱することを示しており、早期がん診断の一助になると考えられる。

【研究の社会的意義】

本研究により、幽門腺型粘液に特異的な糖鎖修飾であるα1,4-linked　N-acetylglucosamine(αGlcNAc)の消失が、胃や膵臓、子宮頸部の腫瘍において、浸潤がんだけでなく、その前がん状態から起きていることが明らかになった。
近年のがん診断、治療デバイスの進歩によって、腫瘍の早期病変の病理診断が非常に重要になっている。本研究成果にて、胃、膵臓、子宮頸部の病理標本でαGlcNAcの発現を確認すれば、腫瘍の早期診断に役立つことが示された。また、糖鎖修飾の変化と腫瘍の悪性度の関連を示した本成果により、糖鎖の変化を基盤とした、新たながん悪性化の機序が明らかにされる可能性が考えられる。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2019-03-31

【配分額】2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)

【研究分野】医化学一般

【研究領域課題番号】15H04696 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグレック / スフィンゴ糖脂質 / セラミド / 脂肪酸 / ガングリオシド / 脂質修飾 / シグナル制御 / 糖鎖 / シグナル伝達 / 癌 / 生体分子 / 糖脂質 / ノックアウト / 脂質 / シグナル

【研究成果の概要】

細胞膜に発現するスフィンゴ糖脂質によるシグナル制御機能の機構解明のため、糖脂質の糖鎖と脂質部位を含む全体の構造を検討した。糖鎖改変癌細胞とEMARS/MS法によって、糖脂質の会合膜分子を同定し、糖脂質と特異的に結合して癌細胞の悪性形質増強に働くことを示した。一方、糖脂質のシグナル制御における脂質部位の関与の解析のため、GD3発現大腸癌細胞に対し長鎖塩基C4の水酸化に働くDES2遺伝子ノックアウトを行い、シグレック７の結合回復を認めた。脂肪酸2Cの水酸化酵素FA2H遺伝子もノックアウトし、シグレック７の結合が脂質の水酸基にて阻害されることを示した。また、NK様細胞に対する感受性の増強を認めた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】25670191 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

胃癌 / 糖鎖 / 炎症 / サイトカイン / ダブルノックアウトマウス / ゲノム編集 / 遺伝子改変マウス / IL-33シグナル / 癌 / ノックアウトマウス

【研究成果の概要】

腺粘液に特異的なαGlcNAcを欠損したA4gntノックアウト(KO)マウスは分化型胃癌を自然発症する。本研究では胃癌発生におけるIL-33/ST2シグナルの役割を明らかにする為、A4gnt KOマウスとST2を欠損したIl1rl1 KOマウスを交配し、A4gnt/Il1rl1 ダブルKO(DKO) マウスを作出した。10週齢のA4gnt KOマウスとA4gnt/Il1rl1 DKOマウスの比較で胃粘膜に差異は認められなかったが、後者は前者に比べてIl33、Fgf7、Ccl2、Grem1、Arg1が有意に低下しており、IL-33/ST2シグナルは向腫瘍性炎症を制御している可能性が示された。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】19390430 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

婦人科癌 / 抗体医薬 / モノクローナル抗体 / 糖鎖抗原 / CD166 / 癌 / 転移 / ヒトモノクローナル抗体 / 糖鎖

【研究成果の概要】

我々が開発した婦人科癌特異的なヒトモノクローナル抗体HMMC-1は、ヒト子宮体癌細胞に対して抗腫瘍活性を持つ。HMMC-1抗原解析の結果、少なくとも糖タンパク質CD166であることが判明し、CD166分子上の糖鎖が抗体の機能を担っていることが示唆された。HMMC-1抗原糖鎖は硫酸化修飾を受けており、CD166分子上の糖鎖に付加している硫酸基がHMMC-1の抗腫瘍活性に関与していることが推定された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)