【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】15K18418 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

多発性骨髄腫 / IMiDs / IRF4 / MYC / 転写因子 / がん / 磁性ナノ粒子

【研究成果の概要】

IRF4とMYCは、多発性骨髄腫細胞の生存と増殖に必須な"アキレス腱"であると考えられているが、これまでにこれらを直接の標的とした薬剤は開発されてこなかった。Immunomodulatory drugs (IMiDs)は多発性骨髄腫を含む悪性腫瘍に著効であり、その薬効の少なくとも一部はIRF4やMYCを標的としていると考えられている。
本研究はIMiDsの薬効に関連してIRF4やMYCの発現を制御する因子を網羅的に探索し、その分子メカニズムの解明を目指した。その結果として本研究によって同定された5つの遺伝子が実際にIMiDsによるIRF4やMYC制御に関与していることが明らかとなった。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】15K06831 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 癌 / 転写因子 / TGF-beta / ChIP-seq / スキルス胃がん / がん

【研究成果の概要】

難治がんの一つスキルス胃がんにおいてはtransforming growth factor-β (TGF-β)ファミリーのサイトカインの病態への深い関与が明らかになっている。研究代表者らはこれまでの検討によりそのシグナルおよび下流の転写調節機構は細胞種により大きく異なることを報告してきた。そこで本研究ではTGF-βシグナルの転写因子Smad2/3の結合部位データを用いて、その経時的変化や他のがんとの比較により病態に関わる分子機構を明らかにすることを目的とした。その結果ある標的遺伝子の発現が患者予後に与える影響が他のがんとは異なること、この遺伝子が細胞運動の抑制に働いていることなどを見出した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】食生活学

【研究領域課題番号】25282027 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / カロリー制限 / 酸化ストレス / 脂質代謝 / 機能性食品 / 転写因子 / がん / 生活習慣病 / インスリンシグナル / 老化関連疾患 / ポリフェノール / 食品化学 / トランスジェニックマウス / 代謝 / 食品成分 / ガン / 栄養科学

【研究成果の概要】

動物に与える餌のカロリーを適度に制限すると、その動物は老化に伴って発症率が増加するガンなどの疾患の発症が抑制され、寿命も延長することが知られている。このカロリー制限による寿命延長効果の分子機構を明らかにし、実際に食事の量を制限することなく、その抗老化作用を発揮できるカロリー制限摸倣物を探索する実験系の構築とその応用に関する研究を行った。研究成果により、抗老化作用に重要と考えられる遺伝子群と、その発現を調節する因子を複数同定した。また、アミノ酸の一種であるタウリンが、酸化ストレスを抑制することなどを通じてカロリー制限摸倣物の候補になることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】24501311 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

FAIRE-seq / シグナル伝達 / EMT / 乳がん / TGF-beta / ZEB1 / アポトーシス / ゲノム / 癌 / 転写因子 / lncRNA / lincRNA / FAIRE / RNA-seq / オープンクロマチン / TGF-β

【研究成果の概要】

本研究では乳腺上皮細胞の上皮間葉転換EMTにおける遺伝子発現変化を次世代シーケンサーを用いたRNA-seqにより解析するとともに、オープンクロマチン領域の変化につきFAIRE-seqを用いてデータ取得を行った。その結果発現変動を受けるnon coding RNAなどの新規転写産物を同定した。このうちlncRNA-Smad7の抗アポトーシス作用を見いだした。また乳腺上皮細胞に恒常活性RASを発現させTGF-βによりEMTを起こす細胞ではオープンクロマチン領域に違いが生じることを見出した。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)

【研究分野】実験病理学

【研究領域課題番号】24659181 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

老化 / トランスジェニックマウス / 機能性食品 / ガン / 臓器連関 / メタボリックシンドローム / カロリー制限 / 転写因子 / 生活習慣病 / 高脂血症 / 遺伝子組換えマウス / シグナル伝達 / 核内受容体 / 加齢 / 老化関連疾患

【研究成果の概要】

細胞およびマウスをもちいた抗老化物質探索系の構築と実験系の評価、および抗老化状態と関連する細胞内シグナル伝達系の解析を行った。細胞、およびマウスをもちいた両方の実験系において、複数の既存物質を添加、または投与することによって、抗老化と関連した代謝状態を模倣できる可能性が示唆された。これらの結果から、構築した実験系が有効に機能することが示唆され、さらに抗老化状態と関連する細胞内シグナル伝達系の一部を明らかにした。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】生物機能・バイオプロセス

【研究領域課題番号】21760634 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

蛋白質 / 細胞内導入 / 酵素 / 細胞免疫療法 / 癌 / 抗体 / 膜透過性ペプチド / PEG脂質 / 癌細胞 / 樹状細胞 / 貪食 / リフォールディング / 転写因子 / ポリアルギニン / 脱エンドソーム / 細胞資源

【研究成果の概要】

酵素を用いて蛋白質のC末端特異的に合成分子を修飾し、効率よく細胞膜および細胞質に蛋白質を導入する技術を開発した。PEG脂質を細胞膜上で目的蛋白質に修飾する技術を開発し、この技術を使って癌細胞上に抗体を導入して樹状細胞による癌細胞の貪食効率を向上することに成功した。また、ラジカル発生色素を含む細胞膜透過ペプチドを目的蛋白質に修飾し、光照射によって目的蛋白質を細胞質内へ導入する技術も開発した。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2009 - 2010

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】21390089 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

転写因子 / 癌 / 免疫学 / 遺伝子 / 細胞・組織 / 発現制御

【研究成果の概要】

近年、慢性炎症によってがんが引き起こされうること、そしてその際転写因子NF-κBががんの増悪に深く関わっていることが示されている。本研究では、自然免疫刺激を含む多くの共通した刺激でNF-κBと同時に活性化されるInterferon Regulatory Factor(IRF)転写因子ファミリーが、炎症による発がんに対して抑制的に作用することを、遺伝子欠損マウスを用いた発がんモデル系の解析により明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】19209009 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 病理学 / 発生・分化 / 癌 / リンパ管新生 / 転写因子 / 転移 / 免疫 / シグナル亢進

【研究成果の概要】

我々はリンパ管新生の制御機構を明らかにするためにリンパ管新生のマスター因子Prox1の作用を中心に研究を行った。我々はTGF-βシグナルによってProx1の発現が抑制され, HoxD8によって発現が誘導されることを見いだした。また、Prox1がEtsファミリーの転写因子や核内受容体COUP-TFII1と結合し,リンパ管新生に重要な働きを示すことを明らかにした。さらにProx1の標的遺伝子として新たにFoxC2、Ang-2、HoxD8を見いだした。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】49,530千円 (直接経費: 38,100千円、間接経費: 11,430千円)

【研究分野】臨床獣医学

【研究領域課題番号】17208027 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

獣医学 / 癌 / シグナル伝達 / 遺伝子 / シグナル分子 / 細胞増殖 / 細胞周期 / 肥満細胞腫 / 転写因子 / 分子標的 / イヌ / 突然変異

【研究成果の概要】

イヌ肥満細胞腫臨床サンプルに関し、c-kit遺伝子の全領域について遺伝子変異の検索を行い、細胞膜直下領域の遺伝子変異が12%程度の症例に認められたものの、その他88%の症例におけるc-kit遺伝子は、野生型であることを示した。また、変異型c-kit遺伝子を用いて遺伝子導入実験を実施したが、腫瘍性増殖が誘導されなかった。このことから、c-kit遺伝子の変異が腫瘍性増殖の根幹ではなく、それ以外の細胞内分子にも何らかの異常が併発することで腫瘍性増殖が誘導されていることが示唆された。肥満細胞腫細胞ではD型サイクリンの過乗発現、Bcl-2ファミリー分子Mcl-1の過剰発現、Bcl-2抑制性BH3ファミリータンパクの低発現、p21・p27・p53などのガン抑制遺伝子の低発現が認められた。また、転写因子NF-κBやAP-1が活性化しており、これらの分子標的阻害剤によって細胞周期の進行が阻止され、細胞の増殖が抑制されることが明らかとなった。その活性化を誘導する上流の細胞内シグナル分子として、PI3キナーゼ系の下流でS6キナーゼが強く活性化しており、転写を制御するS6リボソーマルプロテインの発現が亢進していることが明らかとなった。さらに、c-kit遺伝子に変異を有さず、高親和性IgEレセプターを発現する新しいイヌ肥満細胞腫株を樹立し、その成果を論文発表した。c-kit遺伝子変異以外の腫瘍化あるいは腫瘍性増殖促進メカニズムを検索する目的で、症例サンプルや数種のイヌ肥満細胞株を用いて、各種サイトカインおよびそのレセプターの発現とグレード(悪性度)との関連を検討した。肥満細胞種の多くが、IL-3や-6、GM-CSF、SCFなどの増殖因子を自ら産生し、それらのレセプターも発現していること、それらを中和することで細胞増殖が抑制されることを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2005 - 2007

【配分額】49,140千円 (直接経費: 37,800千円、間接経費: 11,340千円)