【研究分野】医薬分子機能学

【研究領域課題番号】05557109 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

レチノイド / 核レセプター / ステロイド / チロイド / 白血病 / 分化 / 分化誘導 / リウマチ / レチノイドアンタゴニスト / レチノイン酸レセプター / チロイドリセプター / 腫瘍悪性化 / アンタゴニスト / チロキシン / フオルボール / ジベンゾジアゼピン / 癌 / ベンゾラクタム

【研究成果の概要】

新規レチノイドとして,従来の研究成果にもとずいて,新しい構造の化合物分子を設計し合成した.評価は前骨髄球性白血病細胞株HL60の分化を指標とした.その結果,レチノイドの拮抗物質をうることができた.拮抗物質はレチノイドレセプターとも結合するので競合拮抗剤といえる.
チロイドについては,新規化合物合成の手段として,多数の混合物を合成しそれを分離して活性体の構造を決めるという,新しい手段を考案して実行した.その結果,チロキシンのヨード原子をトリフルオルメチル基に変換することができることが判明した.
1984年に合成したアミド系のレチノイドについて,前骨髄球性白血病患者の治療に用いる機会を作ることができ,実際に良好な結果を得ることができた.この研究は浜松医大大野竜三教授によって実行された.
核レセプターはレチノイド以外にも多くのリガンドが考えられ,治療に際しての分子標的として非常に有効なものであることが証明されたといえる

【研究種目】試験研究(B)

【研究期間】1993 - 1995

【配分額】17,900千円 (直接経費: 17,900千円)

【研究分野】化学系薬学

【研究領域課題番号】02557084 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

レチノイド / ビタミンA / レチノイン酸 / 分化誘導 / がん / 白血病 / レチノイドアンタゴニスト / レチノイドレセプター / 分化 / レチノイドレセプタ- / 分子設計 / HL60 / 核レセプタ- / ビタミンA酸 / 形態形成 / 癌治療 / シリコン

【研究成果の概要】

新しい構造のビタミンA酸(レチノイン酸)作用物質として硅素原子あるいはゲルマニウム原子を含む化合物が合成された。これらは前骨髄球性白血病細胞株を用いて分化誘導作用が検定され、カルコン誘導体に非常に強い分化誘導作用を発見した。
分子設計の基礎となる分子構造の解析が行なわれ、アミド構造を有するレチノイドはトランス型コンホメーションをとり、活性であるが、N-メチルアミドケンス型となり活性を失う。
活性の検定法としてレセプター結合性を用いるため、レチノイン酸レセプターの発現を動物細胞で、そして、大腸菌を用いて行ない、代表的な合成レチノイドの結合定数を明確に求めた。
レチノイン酸レセプターとレチノイドとの相互作用についての知見をうるため、蛍光性のレチノイドを合成した。
レチノイドのアンタゴニストはレチノイド過剰症やレチノイド毒性の消去に用いうるが、ジアダマンチル基をもつアミドおよびエステル誘導体にレチノイド拮抗物質を得た。また、N-ベンジルイミダゾール誘導体にも、新たな拮抗物質をえた。
レチノイドの二重結合の一部をアミドに変換した化合物を合成したが中程度の活性をもつにとどまった。しかし、この化合物は易分解性のため 体内貯留が短いとみられ、生体に対する要性が軽減されているとみられる。
作用の強力なレチノイドであるRe80について、癌悪性化モデルを用いて制癌剤としての有効性を示唆する結果をえた。Re80の分析法についての結果もえた。
研究期間中、レチノイドシンポジウムを3回企画して、成果を発表することができた。

【研究種目】試験研究(B)

【研究期間】1990 - 1992

【配分額】12,900千円 (直接経費: 12,900千円)

【研究分野】化学系薬学

【研究領域課題番号】62430026 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

分化 / 増殖 / ビタミンA / レチノイド / レチノイン酸 / テレオシジン / フォルボ-ル / 活性ビタミンD_3 / 活性ビタミンD3 / ビタミンA酸 / レセプター / 構造活性相関 / 核内レセプター / 分化誘導物質 / 血球分化 / 芳香族アミド / アフィディコリン / サイトカイニン / ペプチド / cーcmyc

【研究成果の概要】

細胞の増殖と分化という最も生命にとって基本的な現象を調節する低分子の有機化合物の化学的研究を進めた。
最も重点を置き、また進歩があった成果は、レチノイドに代表される細胞分化調節分子の構造活性相関の研究である。ビタミンAの誘導体であるレチノイン酸に代表されるレチノイドの構造を大きく変化させ、構造的にヴァライエティに富む、そして、物性にも特徴のある化合物を合成した。そしてそれらの立体構造をnmrおよびX線結晶解析によって明らかにした。新しいタイプの化合物としては、構造活性相関の研究に基づいて、トリメチルケイ素やトリメチルゲルマニウム基をもつ化合物を合成し作用を評価した。
細胞分化においてフォルボ-ルエステルは強力であり、また、それとは構造の異なるテレオシジンも強力かつ特異的である。これらの構造的対応関係を各種合成化合物の活性と計算機を用いるレセプタ-マッピングによって明らかにした。この結果から新しい発ガンプロモ-タ-やその阻害剤が合成可能である。
この研究はさらにフォルボ-ルエステルのレセプタ-探索へと進行した。ヒト細胞(HeIa および HL-60)にフォルボ-ル特異的結合タンパクの存在をみとめた。このタンパクは細胞質に存在し、フォルボ-ルが存在すると核へ移行する。またテレオシジンはフォルボ-ルの結合と競合する。さらに、非TPA型発ガンプロモ-タ-といわれていたタプシガルギンも競合的であり、このタンパクこそ、発ガンプロモ-ションに関与するレセプタ-タンパクであると考えられる。
ビタミンD活性体の合成研究、核酸の認識物質、酵素類似機能物質の研究成果をえた。植物の細胞分裂誘起物質のレセプタ-探索のためのプロ-ブを合成した。

【研究種目】一般研究(A)

【研究期間】1987 - 1989

【配分額】30,700千円 (直接経費: 30,700千円)