【研究領域課題番号】21H02824 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

尿細管炎症・線維化 / オルガネラストレス / オルガネラコンタクトサイト / エネルギー代謝 / 慢性腎臓病 / 尿細管細胞一次繊毛 / 一次繊毛構成蛋白 / ミトコンドリア / オルガネラ間相互作用 / 脂質代謝 / 尿細管炎症 / 尿細管線維化 / 尿細管線炎症・維化 / 代謝

【研究成果の概要】

これまでに、尿細管細胞一次繊毛 (primary cilium) の遺伝背景が関与する尿細管障害(嚢胞形成、炎症、線維化)の分子機序や、一次繊毛を介した細胞内シグナル伝達経路などが研究されてきたが、一次繊毛が小胞体やミトコンドリアなどの他のオルガネラの機能不全 (オルガネラストレス)、あるいはオルガネラ間相互作用(オルガ ネラクロストーク、オルガネラコンタクト)に及ぼす影響を解明した報告は乏しい。そこで本研究は一次繊毛-ミトコンドリア間相互作用の破綻が尿細管嚢胞形成や脂質代謝異常といった尿細管障害表現型との関連性を解明し、「一次繊毛のオルガネラとしての機能解明、それに基づく革新的な尿細管恒常性維持機構とその破綻による尿細管障害機序の解明」を目標としている。
我々はこれまでに、尿細管障害モデルマウス（シスプラチン誘導急性腎不全）において、尿細管障害は一次繊毛の短縮や消失を伴うことを確認し、一次繊毛の形態学的、機能的変化が尿細管上皮細胞の恒常性に何らかの関連性を有する知見を得てきた。
こうした一次繊毛の短縮や消失といった現象の病態生理学的意義を解明することを目的に、尿細管障害時の一次繊毛構成分子群の発現変動を網羅的に解析したところ、1）一次繊毛のアセンブリと維持に不可欠で繊毛内輸送を媒介する因子であるIFT88 (Intraflagellar Transport 88)の発現が尿細管障害時（シスプラチンによる障害誘導時）に著明に低下し、２）IFT88 siRNAによるIFT88 knock downは尿細管細胞の一次繊毛の短縮を引き起こす事を明らかにした。さらに興味深いことに、IFT88欠損尿細管細胞の表現型として、ミトコンドリア機能低下（ミトコンドリアストレス、特に脂質代謝の低下）が見いだされた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究領域課題番号】19K06960 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

分子状水素 / 脳虚血 / エネルギー代謝 / Neurovascular unit / 質量分析イメージング / Neurovascular coupling / stroke / metabolism / molecular hydrogen / microcirculation / cerebral ischemia

【研究成果の概要】

水素ガス(H2)吸入は脳虚血時に神経保護作用を発揮することが知られているが, その機序は未解明である。本研究はH2によるエネルギー代謝の代償機転の機序を解明することを目的とした。H2で特異的に作動する受容体を洗い出すため, 脳梗塞モデルマウス実験系を用いメタボローム解析を行った。虚血によって亢進するプリン体の分解が, H2投与により抑制された。またクエン酸回路のメンバーであるコハク酸の集積が減少することが判明した。これらの結果は, H2が虚血再灌流後のsuperoxide generationを抑制する可能性を示唆するものである。

【研究の社会的意義】

脳梗塞は可能な限り早期の治療開始が原則であるが, 治療法は少なく, 治療の開始が間に合わず神経症状が増悪することが多々ある。そのために入院期間やリハビリ加療が長期化することになり, 今後の高齢化社会に伴って医療経済を圧迫する可能性が大きい。水素吸入療法は, 従来型のtPAによる血栓溶解療法に比べ, 経済的にも技術的にも有利である。水素は分子量2とすべての分子の中で最小であり, 拡散によって虚血巣へも容易に到達できることから, drug deliveryの観点において, tPA静注など血流依存性薬剤の追随を許さない。救急車内での治療の早期化が実現でき, 予後の改善に直結するものと期待する。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】複雑系疾病論

【研究領域課題番号】18KT0017 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

複雑系 / 代謝 / グルココルチコイド受容体 / 臓器連関 / 肥満 / サルコペニア / 骨格筋 / 性差 / 代謝学 / 内分泌学 / オミクス / 生活習慣病 / 糖尿病 / 数理科学 / エネルギー代謝 / 多臓器連関 / グルココルチコイド / 遺伝子発現 / 体組成 / 情報科学

【研究成果の概要】

個体のエネルギー代謝や体組成は多くの要素・調節系の複雑な連関によって制御され、その様式は個体の状況によっても変動する。このような代謝の複雑系は、肥満や糖尿病、サルコペニアの病態においても重要と考え、その理解を目指して、複数の代謝変容モデルマウスにおける数理解析と分子生物学的検証を進めた。肥満での体内の過剰な脂肪蓄積の一部が、骨格筋のグルココルチコイドシグナルおよびその制御下で生じる高インスリン血症により誘導されること、また、加齢早期のサルコペニア変化には筋線維移行を伴う筋力低下があり、個体の代謝を調節する栄養学的介入がその防止に有効であることを見出した。かかる生体の仕組みには、性差を認めた。

【研究の社会的意義】

肥満や加齢のマウスモデルの解析を通じて、個体の代謝システムの規則性を創る本質的な因子の同定が進むとともに、代謝システムが状況に応じて変容すること、個体背景によって異なること、についての理解が進んだ。本研究で志向した複雑系解析と分子生物学の融合という手法の有用性も明らかとなった。エネルギー代謝に関わる各種の病態（肥満、加齢、糖尿病、脂肪肝、筋萎縮など）の新しい予防法および治療法の開発、とくに個別化医療の実現にも貢献する知見が得られたと考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-07-18 - 2022-03-31

【配分額】18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円)

【研究分野】応用健康科学

【研究領域課題番号】17H02176 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

骨格筋 / 運動 / 腸内環境 / マイオカイン / 代謝 / エネルギー代謝 / 腸バリア / 腸内細菌

【研究成果の概要】

腸バリア機能，腸内細菌叢の変化と骨格筋の代謝・分泌能の関係について検討した。実験モデルマウスにおいて，腸バリア機能の破綻が耐糖能，骨格筋代謝を低下させることを示した。また，運動トレーニングを行ったマウスの腸内細菌を移植したマウスでは，骨格筋の代謝・分泌性因子が高まることを示した。一方，骨格筋代謝能の減弱したマウスでは，マイオカイン分泌能の低下とともに腸バリア機能が低下する可能性を示した。以上の結果は，腸と骨格筋の臓器連関を支持するものである。

【研究の社会的意義】

本研究により，腸バリア機能，腸内細菌の変化は骨格筋の代謝を調整すること，逆に骨格筋の代謝・分泌機能は腸管免疫機能に影響を与えることが示され，腸内環境と骨格筋は血液を介して互いに協調しあっていることが明らかになった。体力向上，健康づくりにおいて，腸と骨格筋がともに良好な機能を保持することが重要であり，このことを考慮した運動習慣，食習慣を検討することが有意義と考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16K09604 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

Chronic kidney disease / Energy metabolism / UPR / Endoplasmic reticulum / ATF6 / Fatty acid oxidation / Mitochondrial function / kidney fibrosis / kidney / metabolism

【研究成果の概要】

Tubular energy depletion is one of the key factors for chronic kidney disease (CKD) progression, especially tubulointerstitial fibrosis. Meanwhile, unfolded protein response (UPR) is essential to maintain endoplasmic reticulum function as well as energy metabolism. However, it is still largely unknown how UPR regulates energy homeostasis and subsequent tubular functions. To address this issue, we overexpressed ATF6, an UPR transcription factor related to energy metabolism, in proximal tubular cells and found that nuclear-translocated active ATF6 (nATF6) reduced mitochondrial respiration and ATP production through downregulation of fatty acid oxidation regulators, including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR), carnitine palmitoyltransferase I, and carnitine palmitoyltransferase II. In addition, such nATF6-mediated mitochondrial dysfunction suppressed tubular cell proliferation in association with induction of apoptotic signaling and G2/M cell cycle arrest. Intriguingly, nATF6 was upregulated in the damaged tubules induced by ischemia-reperfusion or unilateral ureter obstruction in rats. Collectively, we found that ATF6 activation deranged mitochondrial fatty acid metabolism in the tubular cells, leading to tubular apoptosis and cell cycle arrest, both of which may accelerate tubulointerstitial fibrosis. These findings unveiled the role of ATF6 in the tubular energy metabolism. Blockage of overwhelming ATF6 activation or enhancement of PPAR expression could be a therapeutic strategy to retard CKD progression.

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】応用生物化学

【研究領域課題番号】20580103 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

代謝 / 糖尿病 / 胆汁酸 / 核内受容体 / 生活習慣病 / エネルギー代謝 / オミックス解析

【研究成果の概要】

高脂肪食負荷マウスへの胆汁酸受容体FXR 合成アゴニストの長期投与によるFXR の活性化は、脂肪肝・肥満・糖尿病を誘発するものであり、メタボリックシンドローム治療に適していないといえる。そのメカニズムとして、肝臓での胆汁酸合成を低下させ胆汁酸プール量を低下させエネルギー代謝を低下させたと推察される。また、DNAマイクロアレイとメタボローム解析により、エネルギー代謝恒常性において胆汁酸がアミノ酸代謝に関与していることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】人類学(含生理人類学)

【研究領域課題番号】12440245 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ロコモーション / エネルギー代謝 / ニホンザル / キネマティクス / 霊長類 / 呼吸の生理学 / 運動学 / 生理学 / 適応 / 二足歩行 / 代謝 / エネルギー消費 / 骨の成長 / 二足性

【研究成果の概要】

常的な二足性はヒトのみに見られる行動様式であり他に二足性の霊長類はいない。そのため、二足適応の進化に関する比較資料が不足している。これを補うため、飛び抜けた二足運動能力を示す猿まわしの調教ニホンザルについて、形態学、生理学、運動学的調査を行った。
二足、及び四足歩行のエネルギー代謝は10才と4才の二頭のニホンザルを対象に行った。体重・時間あたりの二酸化炭素発生量をエネルギー消費の換算値として計測した。歩行速度は1.5から4.5km毎時の範囲で0.5km刻みで計測した。二足でも四足でも、エネルギー消費量はほぼ歩行速度に比例して単調増加した。二足歩行のエネルギー消費は四足歩行時に比べ、10才の個体では、約30%の増加、4才の個体では20-25%高い値を示した。歩行速度にかかわらず、この比は小さい変化しか示さなかった。これまでチンパンジー、オマキザルでの実験に基づいて、二足と四足の歩行エネルギー消費は変わらないとされてきたが、この結果は、それに再考を求めるものである。通常、エネルギー消費の目安として酸素消費が用いられるが、平均的な呼吸商を用いて四足歩行時の酸素消費量を推定するとこれまで報告されている数字に近い値が得られ、われわれの研究方法の妥当性が証明された。
歩行ビデオ解析では、調教を受けたニホンザルは通常の実験用サルに比べ、長いストライドと少ない歩行周期を示すことが明らかにされた。このことは関節の最大伸展角が大きなことと関連しており、とりわけ膝関節においてはヒト歩行におけるダブル・ニー・アクションに似た現象が観察された。そのため、通常のサルでは両脚支持期にしか起こらない体幹の上方移動が単脚支持期において認められた。また、頭部、体幹の動揺は通常のニホンザルに比べ有意に小さい。これらの結果は、調教ニホンザルの二足歩行の効率が優れていることを示唆する。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2000 - 2002

【配分額】11,500千円 (直接経費: 11,500千円)