【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】17H06175 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫制御 / マクロファージ / 制御性T細胞 / 神経炎症 / 組織修復 / 免疫学 / 脳神経 / シグナル伝達 / 生体分子 / 生理活性 / 炎症 / 免疫 / アレルギー・喘息 / 細胞・組織 / 獲得免疫 / 慢性炎症 / 脳梗塞 / 組織損傷 / 創傷治癒 / アストロサイト / 神経症状 / 脳・神経

【研究成果の概要】

マウス脳梗塞モデルを中心に臓器損傷によって誘発される炎症および組織修復に関与する免疫機構を解明した。脳梗塞発症後1日以内の急性期に炎症が起き症状の悪化が起きるが、3日目以降には炎症は終息し始める。これにマクロファージとその表面に発現するスカベンジャー受容体が関与することを明らかにした。さらに発症２週間目以降の慢性期に脳内に大量の制御性T細胞が蓄積し、ミクログリアやアストロサイトの過剰な活性化を抑制して神経症状の回復に寄与することを明らかにした。

【研究の社会的意義】

ヒト脳梗塞とTregの関連を示唆する報告は多い。例えばヒト脳梗塞において末梢血のTregの数と予後の関係が報告されている。セロトニントランスポーター阻害剤(SSRI)は脳梗塞患者の神経症状を改善することが複数報告されている。したがってヒト脳梗塞慢性期においても脳Tregが神経修復に働いている可能性はある。腎傷害モデルにおいてもやはり慢性期にTreg が腎臓に集積し腎機能回復を促進していることを我々は報告している。組織に浸潤するTregは炎症の収束のみならず組織修復にも重要な役割があることが示された。さらに組織特異的なTregを用いた組織特異的な治療法の開発につながることが期待される。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2017-05-31 - 2022-03-31

【配分額】205,790千円 (直接経費: 158,300千円、間接経費: 47,490千円)

【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】17H04089 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

IgA抗体 / 腸内細菌 / 酪酸 / IgA / 粘膜免疫 / 短鎖脂肪酸 / 腸管免疫 / 免疫学 / 細胞・組織 / 細菌

【研究成果の概要】

腸管の粘膜固有層では、ヘルパーT細胞が介在することなくIgAへのクラススイッチが誘導されるT細胞非依存的IgAクラススイッチと呼ばれる仕組みが存在する。本研究では腸内細菌由来の酪酸が、樹状細胞の活性制御を行うことで、T細胞非依存的IgAクラススイッチを促進し、粘膜面のバリア機能を高めることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

近年、腸内共生バランス失調（ディスバイオーシス）が炎症性腸疾患、自己免疫性疾患、動脈硬化、がん、糖尿病、肝硬変などの発症と関連するとの報告が相次いでいる。分泌型IgAは腸内細菌のバランス制御にも関わっており、分泌型IgAの質と量を適切に保つことは、ディスバイオーシスの防止に重要である。よって、本研究で行った分泌型IgA抗体の産生機構の解明は、腸内環境の改善を標的とした新たな医療の発展に繋がるものと期待できる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17K09347 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

炎症性腸疾患 / Dysbiosis / Notch / 消化管幹細胞 / E-cadherin / 樹状細胞 / Notch経路 / 腸炎 / 大腸癌 / 幹細胞 / 内科 / 細菌 / 細胞・組織 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学

【研究成果の概要】

pks(+)E.coliの存在量を疾患別に比較し、健常者に比べて大腸腺腫・癌患者においては、pks(+)E.coli量が増加し、一方炎症性腸疾患患者ではpks(+)E.coliは逆に減少していた。
Tgfbr2欠損樹状細胞中ではCdh1遺伝子の発現が亢進していた。樹状細胞は上皮とカドヘリンタンパクを介して直接結合し、Notchの活性化を誘導することで腸炎の病態に関与していた。
Notchの恒常的活性化によって内分泌系前駆細胞が幹細胞様細胞へ脱分化することがわかった。さらに、Apc遺伝子のノックアウトを併用することで、Notch活性型内分泌系前駆細胞が腫瘍起源細胞として働くことも明らかにした。

【研究の社会的意義】

E.coli中に含まれるpks island遺伝子の有無を大腸洗浄液中から非侵襲的に検出する方法を確立した。
樹状細胞と上皮の相互作用をIn vitroでモニタリング可能な樹状細胞と上皮オルガノイドの共培養系を構築した。
今回マウスモデルと臨床サンプルで同定した樹状細胞と上皮Notch経路、およびDysbiosisとの関連機構は、ヒトIBDの病態を理解する上で重要な知見であると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】獣医学

【研究領域課題番号】16H06208 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん / 血管新生 / プロテアーゼ / 肥満細胞 / PAR-2 / 上皮間葉転換 / がん微小環境 / トリプターゼ / 癌 / 免疫学 / 獣医学 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

Protease-activated receptor-2（PAR-2）は、特定の蛋白分解酵素によって活性化する受容体であるが、腫瘍微小環境における役割はわかっていなかった。本研究では、腫瘍組織内の血管内皮細胞に発現するPAR-2の活性化が血管新生を誘導し、腫瘍の増殖を促進することを細胞株およびマウスモデルを用いて明らかにした。さらに、PAR-2を活性化するリガンドとして、腫瘍組織内に存在する肥満細胞が産生するトリプターゼが重要である可能性を示した。

【研究の社会的意義】

医学・獣医学領域においてがん患者数は年々増加しており、その多くが致死的な転機を辿ることから大きな問題となっている。がんの増殖には大量の栄養素や酸素を消費するため、それを供給する血管を新しく作る必要がある。本研究は、PAR-2と呼ばれる分子ががんに新たな血管を作る働きを持つことを明らかにした。この研究成果は、PAR-2の働きをおさえる新しい抗がん剤の開発につながる可能性がある。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円)

【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】16H05202 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫学 / 細胞・組織 / 胸腺 / T細胞 / 自己免疫

【研究成果の概要】

私たちの体を感染症やがんから守るT細胞は、胸腺にてつくられる。本研究では、胸腺でのT細胞の生成を制御する胸腺上皮細胞に注目し、その分化のしくみと機能を明らかにすることをめざした。様々な遺伝子改変マウスを用いた解析の結果、未熟T細胞に発現する膜型RANKLが髄質上皮細胞の分化に必須であることが明らかになった。また、日本人に高頻度に存在するPSMB11遺伝子多型によって皮質上皮細胞の機能が損なわれ、T細胞の抗原認識が変化することが明らかになった。さらに、特殊なT細胞集団であるγδT細胞にも着目し、γδT細胞の分化を制御する胸腺環境因子およびシグナル伝達分子を明らかにした。

【研究の社会的意義】

T細胞は私たちの免疫系の司令塔であり、その抗原認識能力がつくられるしくみを理解することは、感染防御やがん免疫治療の観点から重要な課題である。本研究では、T細胞の抗原認識を決定づける胸腺微小環境のはたらきについて研究し、胸腺上皮細胞の生成のしくみと機能の一端を明らかにした。特に、日本人に高頻度にみられる遺伝子変異がT細胞の抗原認識と自己免疫疾患リスクに影響を与えることを見出したことは、大きな成果といえる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】16K09373 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肝線維化 / マクロファージ / 自然免疫 / 免疫学 / 細胞・組織 / 内科

【研究成果の概要】

肝線維化消退マウスモデルを用いて、今まで肝線維化を増悪させるとされる自然免疫応答を担う重要な分子TLR4の全肝臓発現量は肝線維化消退期における発現上昇という現象を発見した。TLR4-Trem2を介する修復性マクロファージ(Restorative Macrophage)の誘導機序を突き止め、更に腸管除菌モデルにてTLR4リガンドが腸管由来である可能性や、また、同マウスモデルおよびHCV駆除後のヒト検体でTGFβ/Foxp-3+制御性T細胞の上昇を認めることから肝再生・肝内免疫細胞微小環境の回復との関連も示した。TLR4が肝線維化消退に寄与するという未だに報告されていない機序の存在が示唆された。

【研究の社会的意義】

全世界で肝硬変に関連する死亡者数は年間約200万人と推計される。肝疾患原因の排除だけでなく如何に肝線維化を消退させるのが重要な課題である。本研究は自然免疫応答を担うTLR4が肝線維化の消退期にも発現増加することから、TLR4における肝線維化の消退を制御するという未だに報告されていない新しい機序の存在を明らかにし、肝線維化を抑制する修復性マクロファージ(Restorative Macrophage)の誘導に自然免疫や腸肝関連の重要性を示唆した。「肝星細胞が肝線維化の中枢である」という昨今の規定概念を超え、修復性マクロファージ誘導を治療標的とする肝硬変の根本的な治療方法の開発に繋がると考えた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】膠原病・アレルギー内科学

【研究領域課題番号】23229007 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ゲノム / 内科 / 免疫学 / 組織・細胞 / 生体分子 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

本研究では関節リウマチ（RA）患者のリンパ球について、主に(1)制御性T細胞（Treg）(2)遺伝子多型(3)自己抗原特異的CD4陽性T細胞に焦点を当てて解析した。(1)マウスにおいてTGF-beta3を産生し液性免疫応答を抑制するLAG3陽性Tregを同定し、さらにヒトLAG3陽性Tregが活動性RAで減少していることを示した。(2) 健常人約100名のリンパ球サブセットで発現遺伝子と遺伝子多型を解析し、遺伝子多型から遺伝子発現量を推定する手法を開発した。(3) RAの自己抗原BiPからエフェクターと制御性のCD4陽性T細胞が認識するエピトープを別個に同定した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2011-04-01 - 2016-03-31

【配分額】214,760千円 (直接経費: 165,200千円、間接経費: 49,560千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】21390089 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

転写因子 / 癌 / 免疫学 / 遺伝子 / 細胞・組織 / 発現制御

【研究成果の概要】

近年、慢性炎症によってがんが引き起こされうること、そしてその際転写因子NF-κBががんの増悪に深く関わっていることが示されている。本研究では、自然免疫刺激を含む多くの共通した刺激でNF-κBと同時に活性化されるInterferon Regulatory Factor(IRF)転写因子ファミリーが、炎症による発がんに対して抑制的に作用することを、遺伝子欠損マウスを用いた発がんモデル系の解析により明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】18390150 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫学 / シグナル伝達 / 発現制御 / 発生・分化 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

免疫システムにおける自己-非自己識別機構の人為的な制御は自己免疫疾患の治療、移植免疫寛容誘導、癌免疫誘導など様々な臨床的応用に期待できる。申請者は、胸腺髄質上皮細胞の分化とそれによる自己免疫寛容誘導の分子メカニズムを解明し、自己免疫疾患治療や癌免疫誘導の新規方法論を創造することを目指している。申請者は既にTRAF6が胸腺ストローマ依存的な自己免疫寛容の誘導に必須であることを証明した。本研究課題では胸腺ストローマにおけるTRAF6依存性シグナルの標的分子および上流のレセプターとリガンドを同定し、それら分子の自己免疫寛容への関与を検証することを目的とした。
胸腺ストローマにおけるTNFレセプターファミリーの発現を半定量的RT-PCRで網羅的に解析し、TRAF6の上流レセプター候補としてRANKとCD40を得た。各レセプター単独の欠損ではTRAF6欠損マウスの表現型より緩和であるため、TRAF6の上流レセプターとしては不十分であった。しかし両者を欠損するマウスを作製し、解析することでRANKとCD40の両者が協調的に機能することで胸腺髄質上皮細胞を分化させ、その結果自己免疫寛容を誘導すると結論した。さらにRANKやCD40のリガンドは未熟な髄質上皮細胞を含む胸腺ストローマin vitroで分化誘導に十分であった。この実験系を用いて、RANKとCD40の下流にTRAF6やNIKが存在することを証明し、当初の目的であった「胸腺髄質上皮細胞の分化を誘導するTRAF6の上流レセプターの同定」を完遂した。さらにマイクロアレイ法によりTRAF6シグナルの標的遺伝子を決定した。これらは、胸腺依存的な自己免疫寛容の誘導機構の理解において重要な結果であると考える。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2006 - 2007

【配分額】16,490千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 1,590千円)