液体の統計力学理論を応用したフラグメントベースドッキング法の開発
【研究キーワード】
分子間相互作用 / ゆらぎ / アンサンブルドッキング / 創薬 / 3D-RISM / ドッキング / 3D-RISM理論 / 揺らぎ
【研究成果の概要】
本研究では溶媒和の効果を正確に取り入れた上でリガンド分子の結合部位や結合親和性を予測可能なドッキング法を開発する事を目的している。そのために、1)蛋白質周囲におけるリガンド分子の複数のフラグメントの分布に基づく結合親和性の予測法および、2)蛋白質分子のゆらぎを考慮したアンサンブルドッキング法の開発を試みている。2021年度ではアンサンブルドッキングに基づいて、複数のスナップショットに対するリガンドの結合部位の特定法の開発を行うための試験的な計算を行った。計算対象としてはT4 Lysozyme、L-2-haloacid dehalogenase、トリプシン、MDM2とした。また、アルブミン周囲の共溶媒の結合部位の解析も計算対象とした。具体的な計算内容はターゲット分子のゆらぎを予測する分子動力学シミュレーションおよび、リガンド分子の結合部位の予測をおこなうRISM理論計算であった。分子シミュレーションやRISM理論計算はTSUBAME3.0を用いて行った。どのターゲットでも結合部位に対するリガンド分子の高い分布が見られたが、結合部位とは異なる領域でも高い分布の見られる箇所があった。そのため、現在はそれらの違いを検出するためのフィルターとなる条件の探索を行っている。結合部位の溶媒への露出度や、結合ポケットの体積などを計測した上で実験的に判明している結合部位とそれ以外の擬似的な結合部位との比較を試みたがそれだけでは有意な違いは検出することができなかった。現在はリガンド分子の分布から結合部位における停留時間の長さを予測することができないか検討を行っている。本年度はコロナ禍による出張に対するハードルの上昇や、他予算との兼ね合いのため学会発表等を行うことが出来なかった。
【研究代表者】
【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31
【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)