【研究領域課題番号】19K22573 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん免疫 / シングルセル解析 / がん / 免疫 / 癌

【研究成果の概要】

近年、様々ながん免疫を標的とする薬剤が開発されているが、それらの標的となる細胞集団や分子学的特徴は十分に明らかではない。最近、我々は10XGenomics技術を応用して、多数の表面マーカー解析と網羅的トランスクリプトーム解析・レパトア解析を単一細胞レベルで同時に実現できる技術を開発した（CITE-seq）。本研究では、この新規単一細胞解析技術を用いて、マウス腫瘍モデルにおける免疫チェックポイント分子やその阻害剤が、がん免疫微小環境に与える影響を網羅的に解明した。

【研究の社会的意義】

本研究は、申請者が開発した革新的な単一細胞解析技術をがん免疫分野に初めて応用する試みである。今後、臨床検体におけるがん免疫微小環境や、それらの相互作用の解析など様々な研究への応用が可能であり、がん免疫研究の進展に大いに貢献できることが期待される。さらに、本研究性からに基づいて、がん免疫を標的とする薬剤の最適な組み合わせが検討されたり、バイオマーカー開発が進んだりすることが期待され、今後のがん免疫を標的とした治療戦略の改善に資すると予想される。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2019-06-28 - 2021-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究領域課題番号】18K09780 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

低線量・低線量率放射線被ばく / 腫瘍 / 全身免疫能 / がん / 免疫能 / 放射線 / 免疫

【研究成果の概要】

同種同系統の腫瘍細胞株を移植したマウスにγ線を全身照射して、腫瘍の定着率、マウスの生存日数、およびマウスの全身免疫能を調べた。非照射対照群の動物に比べ、抗腫瘍サイトカインであるインターフェロン-γ（IFN-γ）産生能が減弱して腫瘍の生着率が増加そして生存日数が短縮する線量と、IFN-γ）産生能が増強して腫瘍の生着率が低下そして生存日数が延長する線量を明らかにした。引き続き研究を継続して十分な成果を得ることができれば、得られた結果を国際誌に研究成果を発表する予定である。

【研究の社会的意義】

腫瘍を伴う患者に低線量放射線全身被ばくが及ぼす影響を明らかにするのみならず、新規治療法や予後改善に新たな知見を提供すると期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】外科学一般

【研究領域課題番号】17H01578 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腫瘍免疫 / がん免疫療法 / 腫瘍溶解性ウイルス療法 / 遺伝子治療 / 実験外科学 / 癌 / 免疫 / 遺伝子 / トランスレーショナルリサーチ / 生体機能利用

【研究成果の概要】

我々の開発したウイルス伝搬能が高く特徴的な細胞死を誘導できる膜融合能増強型標的化改変型単純ヘルペスウイルスの抗腫瘍効果について、直接的細胞傷害性に加えて免疫学的反応の検討も可能な同系マウス腫瘍モデルを構築した。そして我々が上記治療法の併用療法として注目している新規チェックポイント分子であるMilk fat globule- epidermal growth factor- factor 8 (MFG-E8)に対する阻害抗体治療実験に使用できるマウス・モノクローナル抗体も作製した。同時に、実際のがん患者において、MFG-E8の存在ががんの進展に関して重要なものであるという証拠も得ることができた。

【研究の社会的意義】

免疫療法は、今や、がん治療の標準的治療法の一つである。しかし、その奏効率は必ずしも高いものではないため、がん細胞を直接傷害できる治療法との併用による治療効果の改善が模索されている。我々は、腫瘍融解性ヘルペス・ウイルス療法が、その役割を担いうるものと考え、患者と同様な免疫反応を持つマウスを用いた実験に必要な腫瘍モデルと、免疫治療実験に使える抗体試薬を作製した。また同時に、実際のがん患者においても、我々の注目している免疫関連分子が重要な働きをしていることを見出した。この研究成果により、今後、有望な腫瘍融解ウイルスと免疫療法との併用療法の開発が加速できると考えられ、学術的・社会的意義は高い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】42,380千円 (直接経費: 32,600千円、間接経費: 9,780千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】16K11152 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵巣明細胞癌 / 免疫 / ネオアンチゲン / T細胞 / 予後 / エクソーム / 癌 / 免疫学 / 卵巣

【研究成果の概要】

卵巣明細胞癌74例のシーケンスデータもとに、腫瘍変異遺伝子情報からネオアンチの予測を行った。次に、ネオアンチゲン数を変異遺伝子数で割ったものを（neoantigen frequency, NF）として検討したところ、NFが低い群では予後が極めて良好で、NFが高い群で予後が増悪していることが明らかになった。また、NFは卵巣明細胞癌で独立した予後因子となることがわかった。次に発現アレイの情報を利用して検討を進めた結果、NFが低い群で免疫関連遺伝子がより高発現していることがわかった。逆にNFが高い群ではHLA-class I の発現低下および免疫チェックポイント分子の発現上昇が明らかになった。

【研究の社会的意義】

卵巣明細胞癌74例のエクソームシーケンスデータを元に、腫瘍変異遺伝子情報からMHC class I 結合エピトープの予測を行ない、免疫編集に関して検討した。免疫編集とは腫瘍の発生、発育の段階で抗腫瘍免疫が働いた場合、ネオアンチゲンを持ったクローンが排除されるため、腫瘍の変異遺伝子数に比較してネオアンチゲンの数が減少する可能性が考えられている。そこで卵巣明細胞癌で免疫編集が起こっているかを確認するために、ネオアンチゲン数を変異遺伝子数で割ったものを免疫編集の指標（neoantigen frequency, NF）として検討した

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】獣医学

【研究領域課題番号】15H04598 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

dog / cancer / immune checkpoint / oncolytic virotherapy / DNA vaccine / 犬 / 腫瘍 / 免疫 / ガン / 治療 / レオウイルス

【研究成果の概要】

犬の悪性腫瘍に対する新しい治療法の基盤を確立するために、レオウイルスを用いた腫瘍溶解性ウイルス療法、DNAワクチン、PD-1キメラ抗体の担ガン犬を用いた臨床試験を行なった。腫瘍溶解性ウイルス療法については、19頭の様々な腫瘍をもった犬に投与し、その臨床的な効果について検討でき、一部の症例において効果が認められた。DNAワクチンについては、マウスを用いてDNAワクチン増強効果を誘導できる系は樹立できなかった一方、臨床試験においては2頭において長期生存が認められた。PD-1キメラ抗体については、抗体作製から実際の症例の投与まででき、犬で初めてのPD-1抗体医薬ができた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】獣医学

【研究領域課題番号】15H04590 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

マクロファージ / 組織球性肉腫 / 犬 / イヌ / 腫瘍 / ヌードマウス / アポトーシス / 獣医学 / 癌 / 免疫 / がん / AIM / CD5L

【研究成果の概要】

マクロファージ由来の腫瘍である組織球性肉腫は、悪性度が高く治療法がまだ確立していない。本研究では、マクロファージが特異的に産生するタンパク質apoptosis inhibitor of macrophage (AIM)の転写活性が一部の臓器で高いこと、組織球性肉腫由来細胞株にAIM発現ベクターを導入すると細胞増殖の有意な抑制が認められることを明らかにした。さらに組換えイヌAIMを培養液中に添加するとAIM濃度依存的に死滅した。以上より、イヌAIMは組織球性肉腫細胞に対して用量依存的な殺細胞効果があることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】26893183 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌ワクチン / 胆道癌 / 免疫 / 免疫療法 / 癌 / シグナル伝達 / ペプチド癌ワクチン / 免疫制御 / 免疫学 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

申請者らは既治療が不応となった胆道癌患者を対象としたカクテルペプチド癌ワクチン療法第Ⅱ相治験を行った。本臨床研究に使用するカクテルペプチドの一つOCV-105 はcDNA マイクロアレイ法による包括的ゲノム情報から膵癌、胆管癌組織に高頻度に発現する遺伝子として同定され、CTLを誘導し得るHLA-A2402 拘束性エピトープペプチドである。本試験で使用する他の二つ、エルパモチド、OCV-101はVEGFR1,2由来のHLA-A 拘束性エピトープペプチドであり、VEGF-Aの受容体である。この受容体を標的にしたCTLの誘導により血管新生の阻害および癌細胞の増殖・転移を阻害することが期待できる。

【研究の社会的意義】

癌ワクチン療法における免疫学的解析をおこなう予定である。癌ワクチン療法における免疫学的解析をおこなった研究は少なく、学術的意義や社会的意義の高いものになると思われる。

【研究種目】研究活動スタート支援

【研究期間】2014-08-29 - 2016-03-31

【配分額】780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)

【研究分野】獣医学

【研究領域課題番号】25252049 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん / 脂質 / 炎症 / プロスタグランジン / 免疫 / 薬理学 / 免疫学 / 癌

【研究成果の概要】

骨髄由来サプレッサー細胞（MSDC）は癌の増殖に伴って誘導される、未分化な細胞集団であり、炎症を抑える因子として注目されている。しかし、その性状は明らかにされていなかった。本研究において、申請者は癌の増殖によって誘導されるMDSCが、炎症抑制物質であるプロスタグランジンD2（PGD2）を産生することで、癌の増殖や転移を制御する働きを持つことをマウスモデルを用いて証明した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2013-05-31 - 2017-03-31

【配分額】41,600千円 (直接経費: 32,000千円、間接経費: 9,600千円)

【研究分野】放射線科学

【研究領域課題番号】19390314 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

放射線治療学 / 免疫 / 免疫細胞治療 / γδT細胞 / がん / がん治療 / 放射線治療 / CTL / MDSC / 臨床研究 / 骨転移

【研究成果の概要】

Radiation Immunology & Immunotherapy の確立を目指して、放射線治療と免疫細胞治療に関する基礎的検討と臨床研究を実施した。担癌マウスモデルを用いて、電子線照射が腫瘍と生体の免疫系に与える効果を検討した。腫瘍を取り巻く微小環境内では、Gr-1^+CD11b^+のmyeloid-derived suppressor cells (MDSC) と呼ばれる骨髄系の細胞が蓄積し、ケモカインによって制御されていることを明らかにした。
ex vivoで大量培養したγδT細胞を、骨転移に対する放射線治療後に投与する臨床研究を実施した。前立腺癌に対する抗アンドロゲン治療を受けている患者では、γδT細胞の培養が困難であったが、治療群では病勢コントロールが得られた症例を認めた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2008

【配分額】18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】19209009 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 病理学 / 発生・分化 / 癌 / リンパ管新生 / 転写因子 / 転移 / 免疫 / シグナル亢進

【研究成果の概要】

我々はリンパ管新生の制御機構を明らかにするためにリンパ管新生のマスター因子Prox1の作用を中心に研究を行った。我々はTGF-βシグナルによってProx1の発現が抑制され, HoxD8によって発現が誘導されることを見いだした。また、Prox1がEtsファミリーの転写因子や核内受容体COUP-TFII1と結合し,リンパ管新生に重要な働きを示すことを明らかにした。さらにProx1の標的遺伝子として新たにFoxC2、Ang-2、HoxD8を見いだした。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】49,530千円 (直接経費: 38,100千円、間接経費: 11,430千円)

【研究分野】衛生学

【研究領域課題番号】16390170 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん / 罹患 / 危険因子 / ストレス / 免疫 / 生活習慣 / 全がん / コホート研究 / 質問票 / 産業保健 / 作業環境 / 要求度-コントロールモデル

【研究成果の概要】

本研究では、職業性ストレスとがん罹患との関連性とそのメカニズムを明らかにすることを目的として、2つの前向きコホート研究(既存コホートデータと新規コホート)および職業性ストレスとがん罹患の媒介要因(免疫機能、抗酸化能などの生理指標および食事等のがん関連保健行動)との関係についての小規模な追跡研究を実施した。
特に本研究では以下の3点を検討した。(1)2大職業性ストレス理論である「要求度-コントロール-社会的支援モデル」および「努カ-報酬不均衡モデル」に基づく職業性ストレスと全がんの罹患(および部位別のがん罹患)との関連性、(2)これ以外の職場の社会心理的な要因とがん罹患との関連性、(3)職業性ストレスとがん関連の生理指標(免疫機能および抗酸化能マーカー)および保健行動(喫煙、飲酒、栄養)との関連性。
結果として、職業性ストレスは全がんの罹患リスクを増加させる可能性があることが示唆された。そのメカニズムの一部として、職業性ストレスによるDNA酸化があると考えられた。一方、食事や生活習慣は、職業性ストレスとがん罹患をつなぐ媒介変数としては大きな役割を果たしていないと推測された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2004 - 2007

【配分額】15,130千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 630千円)

【研究分野】衛生学

【研究領域課題番号】10670327 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

免疫 / 癌 / ラット / ストレス / 運動 / セレン / スピルリナ / フローサイトメトリー / スピルリオ / 非特異免疫 / 臨床検査 / SST-2細胞 / 腫瘍細胞 / 生体防御機能 / 自由運動 / 活性酸素 / 強制運動 / 特異免疫 / 生化学検査 / SST2細胞

【研究成果の概要】

〔目的〕われわれは今までに各種ライフスタイルと生態防御機能との関係について動物実験、高齢者の健康管理、アンケート法による調査などにより多方面の研究を行ってきたが、その中でストレスの少ない適度な自由運動が非特異免疫能を中心とした生態防御機能の向上に大きな役割を果たしていることを見出して来た.そこで積み重ねられたいろいろな手法を用いてこれらのライフスタイルの癌細胞に与える影響を腫瘍の大きさと各種生態防御機能より把握することを試み、次の3種の実験を行った.
〔実験〕(1)平成10年度:皮下移植腫瘍(SST-2)の移植に伴う非特異免疫系を中心とする生態防御機能の変化に与えるストレスの影響。(2)平成11年度:皮下移植腫瘍(SST-2)の移植に伴う非特異免疫系を中心とする生態防御機能の変化に与える運動の影響。(3)平成12年度:皮下移植腫瘍(SST-2)の移植に伴う非特異免疫系を中心とする生態防御機能の変化に与える抗酸化作用を持つ補助食品の影響。
{結果と考察}ストレス方法としては電気刺激とそれを見ている心理ストレス群の2群を設定した.ストレス負荷により腫瘍は有意に増大したが、腫瘍移植前までストレス負荷し、移植後ストレス負荷を停止した群は両群とも対照群より有意に腫瘍が軽かった.しかもこれらの傾向は好中球機能、NK活性、リンパ球幼若化機能でもそれを裏付ける結果を示した。自由運動は腫瘍が有意に軽かったが、強制運動は対照群と変わらなかった.しかしNK活性は両群とも有意に高かった.補助食品としてはセレンとスピルリナに対する影響を見たが、両群とも対照群に比べ腫瘍の大きさは小さかった.ストレスや運動ほどの大きな差は認められなかったが、腫瘍を移植されたスピルリナ群はリンパ球のサブセットを誘導している可能性を示唆する結果を示した.

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】1998 - 2000

【配分額】3,800千円 (直接経費: 3,800千円)