【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16K09605 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / 炎症 / 尿細管細胞 / 解糖系 / Mint3 / 尿細管間質傷害 / 低酸素 / NF-κB / アポトーシス / 代謝リプログラミング / 2-デオキシグルコース / マクロファージ

【研究成果の概要】

細胞の代謝経路の一つである解糖系を阻害する２－デオキシグルコースの投与でマウスの両側腎虚血再灌流傷害が軽減されることが示された．これは同薬剤が尿細管細胞の脂肪酸のβ酸化やペントースリン酸回路を亢進し，ATPが増加するためである．また，Mint3という分子は，尿細管細胞でNF-κBの作用を亢進を介して抗アポトーシス作用をもつ分子の発現を増加させることで，慢性腎臓病における尿細管細胞のアポトーシスを抑制し，マウスの腎線維化を抑制するはたらきをもつことが示された．

【研究の社会的意義】

慢性腎臓病には根本的治療がなく，そのため透析導入などに繋がっている．そこで慢性腎臓病の進行に関わる炎症についてその機序の解明を目指し，主に二つのことを見出した．一つは，解糖系の阻害により腎尿細管細胞の代謝を変容させると，腎障害を軽減しうることである．二つめは，Mint3という分子がNF-κBを介してアポトーシスという細胞死を抑制することで，尿細管傷害を減弱し，慢性腎臓病の線維化を抑制することである．これらのことから，マクロファージなどの炎症細胞だけでなく，炎症を惹起する尿細管細胞などの上皮細胞傷害も炎症に重要な役割と果たすことが明らかとなった．

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】ネオ・ジェロントロジー

【研究領域課題番号】15KT0088 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ポドサイト / SIRT1 / アセチル化 / cortactin / アクチン細胞骨格 / 糸球体濾過量 / 腎臓老化 / アクチン重合 / アセチル化蛋白 / 糸球体腎炎 / 蛋白尿 / 近位尿細管上皮細胞 / 尿毒素 / D-アミノ酸 / D-セリン / アポトーシス / 細胞周期停止 / SASP / 小胞体ストレス / microRNA / 尿細管上皮細胞 / エピゲノム / microRNA 205 / 酸化ストレス / 低酸素

【研究成果の概要】

小胞体ストレス制御microRNAに関するこれまでの研究を基盤に、腎臓老化における長寿遺伝子SIRT1（ヒストン脱アセチル化酵素）のepigeneticsに関する解析を行った。腎臓老化は糸球体濾過量（GFR）低下を伴うので、糸球体足細胞特異的SIRT1欠損よるGFR低下（老化）を評価したところ、SIRT1欠損は障害時（酸化ストレス）のアクチン細胞骨格の破綻、足細胞の形態・機能低下を増悪させた。
その機序として、SIRT1はcortactin（アクチン結合細胞骨格関連因子）を核内で脱アセチル化し、細胞への質局在を高め、アクチン細胞骨格の安定に寄与することを見いだした。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-07-10 - 2018-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】眼科学

【研究領域課題番号】23592553 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

DNA損傷応答 / 緑内障 / γ-H2AX / 53BP1 / ヒストンH4K20メチル化 / ラタノプロスト / 視神経保護 / アポトーシス / RGC / DNA damage response / ATM / H4K20me / latanoprost / glaucoma / neuroprotection / 網膜神経節細胞 / 低酸素 / γH2AX / GSK3β / 放射線

【研究成果の概要】

DNA損傷応答とは、DNAの修復、細胞周期の制御、細胞死の誘導などの生体現象である。本研究では主に低酸素負荷により網膜神経節細胞死が起きる際、DNA損傷応答に関わるATM, NF-kB, 53BP1, ヒストンH4K20モノメチル化などの分子が細胞死を抑制していることを初代培養ラット網膜神経節細胞で確認した。さらに、ATM, 53BP1に関しては、マウスおよびラットの生体内でも確認した。低酸素負荷時に網膜神経節細胞死を抑制するプロスタグランジンF2α誘導体ラタノプロストはH4K20モノメチル化を促進することが分かった。今後、この特性を考慮した緑内障性視神経症治療薬の開発が期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2011 - 2013

【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】21591020 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腎臓学 / 糸球体足細胞 / 小胞体ストレス / 蛋白尿 / アポトーシス / 分子シャペロン / 低酸素 / グルコース / 虚血再灌流モデル

【研究成果の概要】

本研究では糸球体足細胞の傷害機序として小胞体ストレスの関与を検討した。種々の代謝に関する刺激の中で、特に低酸素負荷に対して培養糸球体足細胞の小胞体ストレス応答が著しく、そのうちCHOPが最終的に関与するアポトーシス誘導経路においてBcl-2ファミリー蛋白等の様々な分子が複雑に関与していた。関連して、カルボニル化合物が直接的に足細胞を傷害することも見出され、低酸素・小胞体ストレス・カルボニルストレスが互いに関連しながら足細胞を傷害する可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)