肥満による肝インスリン抵抗性形成におけるプロテアソーム機能異常の意義
【研究分野】代謝学
【研究キーワード】
インスリン抵抗性 / 肝臓 / 肥満 / 小胞体ストレス / プロテアソーム / エネルギー / 糖質代謝異常 / 蛋白代謝 / 糖代謝 / 脂質代謝 / insulin resistance / liver / proteasome / ER stress / obesity / type 2 diabetes
【研究成果の概要】
近年、肥満は小胞体(ER)ストレスを惹起することで肝臓および脂肪組織にインスリン抵抗性を誘導することが示された。本研究では、肥満がいかにERストレスを誘導するかの分子メカニズムを解明した。肥満状態の肝臓ではプロテアソーム(PS)活性が低下し、ポリユビキチン化蛋白質が蓄積した。このPS機能異常は、異常蛋白質の蓄積に起因するERストレスを誘導し、JNK活性化を介して肝にインスリン抵抗性を惹起した。これとは独立して、PS機能障害はFoxO1分解を抑制して肝糖新生を促進した。さらにPS機能障害によるタンパク分解抑制とERストレスの惹起がSREBP-1cを活性化して直接的に肝を脂肪化した。
【研究代表者】
【研究連携者】 |
| 村田 茂穂 | 東京大学 | 薬学研究科(研究院) | 教授 | (Kakenデータベース) |
| 井関 尚一 | 金沢大学 | 医学系 | 教授 | (Kakenデータベース) |
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【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2011 - 2013
【配分額】5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)