Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

癌 / 肥満 / 脂質代謝 / ヘム / ケミカルバイオロジー / 金属タンパク質 / 天然有機化合物

本研究では、これまでに新規のガス応答性因子として同定した膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御の解明を行った。X線結晶構造解析により、PGRMC1はチロシン残基のヘム配位によって、突出したヘム同士が重なり合った特異な重合体構造を形成することを見出し、生体内ガスCOがこの重合が解離してPGRMC1の機能を阻害することを見出した。PGRMC1はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することにより活性化し、がん増殖に関わるEGFRや薬物代謝酵素シトクロームP450 (CYP3A4)などと会合してがん増殖シグナルを増強し薬剤耐性を亢進するという、ダイナミックな構造変換によって機能することを明らかとしている（Nature Commun 2017、Pharmocol Res 2018）。これらの知見は、PGRMC1を標的とした新たな抗癌治療薬の創出に繋がる可能性が考えられ、PGRMC1を指標としたケミカルスクリーニングを進め、いくつかの天然由来の有機化合物がPGRMC1のヘムダイマー構造を特異的に認識して結合することを見出している。
今年度の成果としては、これらのPGRMC1を標的とした候補化合物のスクリーニングにより、天然由来の有機化合物グリチルリチン誘導体が、細胞レベルおよびマウス癌移植モデルにおいて強力に抗腫瘍活性を示す化合物を見出すことに成功した(Cancers, 2021)。さらに、PGRMC1の脂質代謝制御機能を解明し、PGRMC1による脂肪細胞の脂肪蓄積亢進作用を、これら候補化合物が抑制して抗肥満増進効果を示すこと見出している。これらの成果を基盤として、PGRMC1標的とした抗癌治療薬や肥満抑制効果を有する薬剤の開発を目指して行く予定である。

天然物 / 阻害剤 / Notch / 進化 / Hes1 / 幹細胞 / タンパク質 / ケミカルバイオロジー / ビーズ / 白血病 / HIF / がん / 分子シグナル / がん幹細胞 / 標的タンパク質 / 神経幹細胞

生体内には生命の維持に重要であるが，ひとたび変異等で異常亢進すると疾病の原因となる，生死の天秤とも呼べる重要なシグナル伝達が存在する．我々はこれらシグナルのモジュレーターを，独自のタンパク質および細胞アッセイを用いて活性天然物を亜熱帯植物および放線菌エキスライブラリーから探索した．また単離した化合物の全合成および誘導体合成と活性評価も行った．さらには微生物の休眠遺伝子活性化法として，微生物―動物細胞共培養法を開発した．

本研究では，これまでに多くの医薬候補が得られていないNotchシグナル等の阻害剤を天然物資源より，独自のアッセイ方法を用いて見いだしており，再生医薬や新規抗がん剤の種を提示しただけでなく，効率的な活性天然物の単離アッセイ方法を示しており，大きな学術的意義や社会的意義を有している．さらに休眠遺伝子活性化法として開発した病原微生物と動物細胞の共培養においては，病原微生物の「浸潤進化」というこれまでにない概念を打ち出した．

細胞殺傷 / がん / 光線力学療法 / ケミカルバイオロジー / 単一細胞 / activatable増感プローブ / activatable像感プローブ / 一細胞分解能 / lacZ / 増感剤 / activatableプローブ

代表者が確立してきた分子内spiro環化とquinone methide中間体生成に基づく一細胞分解能を有する蛍光プローブ分子設計法を光増感剤へと適用することで、β-ガラクトシダーゼをターゲット酵素とする一細胞分解能activatable型光増感プローブを開発した。開発したプローブをlacZ発現・非発現細胞の共培養系へと適用したところ、quinone methide生成部位を持たない従来のプローブでは達成不可能な、lacZ(+)細胞のみの一細胞分解能での選択的光殺傷が可能であることを明らかとした。

本研究課題の遂行の結果開発された、これまでの小分子プローブでは達成できなかった一細胞レベル空間分解能での細胞光殺傷を可能とさせる光増感プローブは、極めて高い選択性での疾患治療、特にがんの局所治療を可能とさせる画期的な技術であり、代表者が現在も精力的に行っている、がん細胞を特徴付ける様々な酵素活性の探索研究結果と合わせることで、副作用の極めて少ない新たながん治療技術が誕生することが大いに期待される。

【研究分担者】
神谷真子	東京大学	大学院医学系研究科(医学部)	講師	(Kakenデータベース)