【研究領域課題番号】18K14402 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ミクログリア / GAPDH / ストレス応答 / うつ病 / ストレス

【研究成果の概要】

うつ病の発症において、活性酸素種の産生や脳内炎症の関与が示唆されているがその詳細なメカニズムは不明である。本研究ではうつ病発症機構の解明を目的に、ミクログリア-神経細胞相互作用に焦点を当て、ストレス応答性分子である解糖系酵素GAPDHの動態を解析した。その結果、短期ストレス（尾懸垂ストレス）負荷により、マウス脳内ミクログリアにおけるGAPDH量の増加が認められた。さらに共培養実験の結果、ATP刺激によりミクログリア内GAPDH量の増加と神経細胞からのGAPDH放出が観察され、ストレス応答におけるGAPDH細胞種間輸送の可能性が示唆された。

【研究の社会的意義】

うつ病に代表される精神疾患患者数は年々増加しており、発症メカニズムの解明と予防法の確立は急務とされている。これまでにうつ病と脳内炎症（ミクログリアの異常活性化）の関連性が報告されているものの、抗炎症薬によりうつ様症状が悪化するなど、その発症メカニズムの複雑さが示されている。本研究成果からミクログリア-神経相互作用を介した新たなストレス応答機構の可能性が示されたことは、精神疾患の複雑な発症メカニズムの一端を明らかにするとともに、治療・予防における新規治療戦略につながる可能性があり、本研究の社会的意義は高いと考えられる。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2018-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究領域課題番号】18K19323 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ストレス応答 / 繁殖 / QTL / メダカ / 野生 / QTL解析 / 次世代シーケンサー / 定量PCR / ストレス / リアルタイムPCR / HPG軸 / HPA軸 / 行動

【研究成果の概要】

本研究では、野生と家畜の違いと同じように、ペット化された生物の行動や生理学的性質が変化することに着目し、それに関与する遺伝的背景を解析した。遺伝学的解析に便利なメダカを材料にした。野生由来のKiyosu系統と、実験室で継代された系統であるd-rRのF2ハイブリッドを作成し、量的形質遺伝子座（QTL）解析を行うことで、多産やストレス応答などの原因となる遺伝子座の同定を試みた。１回目は２０９個体、２回目は７７個体を用いて各種形質の定量化、シーケンスを行った。そうしたところ、生殖とストレス応答に関する形質において、相関する遺伝子座を同定することができた。

【研究の社会的意義】

ニワトリをはじめとする家畜に関しては、多くの研究が行われ、家畜化に関する形質に相関する遺伝子座・遺伝子が同定されている。その一方で、家畜以外に関してはそのような研究はほとんど行われてこなかった。今回、メダカを用いて解析を行ったことで、メダカのペット特有の遺伝変異について、遺伝子座レベルでの同定を行うことができた。単一遺伝子に帰着するまでには更なる研究が必要ではあるが、ゲノム編集が多くの生物に行えるようになってきており、将来的に養殖魚にこの知見を応用すれば、養殖の効率化につながる可能性もある。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2018-06-29 - 2021-03-31

【配分額】6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)

【研究分野】応用微生物学

【研究領域課題番号】16K07657 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

リボソーム / リボヌクレアーゼ / ストレス応答 / ストレス / 細胞応答

【研究成果の概要】

タンパク質の工場であるリボソームは、栄養が豊富な条件では盛んに合成されるが、貧栄養環境では逆に負荷となる。そこで、出芽酵母では、栄養飢餓に応答してリボソームが分解され、これを介して貧栄養状態への適応化が図られる。
リボソームは、リボソームRNA（rRNA）とリボソームタンパクから構成される複合体である。本研究、およびこれまでの研究成果から、リボソームタンパクおよびrRNAが共にオートファジーに依存して分解されることが示された。また、このrRNA分解がオートファジーを活性化し、リボソーム分解を促進することも明らかになった。

【研究の社会的意義】

我々を取り巻く環境には様々なストレスが存在する。生体を構成する細胞は、こうしたストレスに適応する能力を備えている。この適応化の破綻は細胞にとって有害であり、時として細胞死をもたらす。こうしたことから、ストレス環境への適応メカニズムの理解は重要な課題である。本研究は、貧栄養条件に対する適応化メカニズムについて、細胞に多量に存在するリボソームの動態に注目し、これを明らかにしようとするものである。リボソームの動態と適応化との関係性については未だ多くの不明な点が存在するが、本研究により新たな視点が拓けるものと期待される

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】複雑系疾病論

【研究領域課題番号】16KT0191 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

バイオマーカー / ストレス / 非AUGコドン / タンパク質合成 / ストレス応答 / 非開始コドン / tRNA / 翻訳産物

【研究成果の概要】

疾患の早期発見を可能とする新規バイオマーカーの候補として、AUG以外のコドン（非AUGコドン）を開始コドンとする翻訳産物に注目した。これら非AUGコドンからの翻訳産物には、ストレスに応答して特定の翻訳開始因子依存的に発現するものが存在する。本研究では、このうち正規翻訳産物と共通のC末端領域を持ち、N末端長が異なるタンパク質バリアントを探索した。リボソームプロファイリングと呼ばれる網羅的手法により解析を行った結果、熱ストレスに応答して発現すると推定される複数のタンパク質バリアントを得た。

【研究の社会的意義】

これまでに、様々なバイオマーカーが開発されてきたが、疾患の早期発見を可能とするものは限定的であった。このことから、これまでとは一線を画する、新たな視点に基づいたバイオマーカー探索が求められていた。本研究で注目した非AUGコドンからの翻訳産物は、これまでは例外、あるいは実験上のアーティファクトとして見過ごされてきた。今回、これら非AUGコドンからの翻訳産物の中に、ストレスの指標となり得る因子を見出すことに成功した。また、本研究を通して、有用なバイオマーカー取得の方法論を提案することが出来た。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2016-07-19 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】26293363 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵 / 受精 / 膜融合 / リン脂質 / CD9 / マイクロエクソソーム / エクソソーム / 細胞毒性 / テトラスパニン / ストレス応答 / 再生医学 / 発生 / 細胞 / 脂質 / ストレス / エキソソーム / 顆粒膜細胞 / 老化

【研究成果の概要】

我々の研究から、ホスファチジルエタノールアミン（PE）の特定の分子種が配偶子融合の調節因子として働くことを明らかなった。さらに、PEは卵に対して非常に強い細胞毒性作用があり、CD9の膜貫通領域に相当するペプチドに中和効果があることを示した。抗リン脂質抗体症候群は自己免疫疾患の１つとされ、血栓症や妊娠合併症以外にも、心臓弁の異常による弁膜症、四肢にみられる網状皮斑、血小板減少、腎障害、神経症状が認められることがあり、これらの症例も含めると患者数は、わが国で20万人に達する。本研究の成果は、不育症例で高頻度に認められる抗リン脂質抗体症候群の発症メカニズムと治療法の開発につながる可能性がある。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)