【研究領域課題番号】18K14841 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経 / 免疫 / 発生 / 脳発生 / 免疫細胞

【研究成果の概要】

神経系と免疫系は多様性・特異性を兼ね備えた特殊な仕組みであり、これらのクロストークが近年注目を集めている。本研究において、ミクログリアだけでなく、T細胞、B細胞などの獲得免疫系の細胞および顆粒球、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞といった自然免疫系の細胞が発生の比較的早い時期から脳に存在することが明らかになった。また獲得免疫の細胞の大脳皮質層形成における影響を検討したが明らかな異常は認めなかった。

【研究の社会的意義】

成体脳だけでなく、発生期の脳においても種々の免疫細胞が存在しており、これらが協調して働き我々の精巧な中枢神経系の構築に関与している可能性が示された。今後、免疫細胞と神経細胞、グリア細胞との関係の観点からも脳発生の仕組みに迫っていくことで、将来的には自閉症や注意欠陥・多動性障害(ADHD)などのneurodevelopmental disorderやアルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患、脳外傷などの治療法解明につながることが期待される。

【研究種目】若手研究

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】発生生物学

【研究領域課題番号】23657151 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経 / 進化 / 発生 / 大脳新皮質 / 終脳新皮質

【研究成果の概要】

哺乳類の終脳新皮質には、特徴的な「層構造」が存在する。この層構造は、全ての哺乳類に共通して観察されるが、哺乳類以外の動物には存在しないため、哺乳類の進化に伴って突如現れた進化的に新しい脳構造であると考えられてきた。我々は、終脳に層構造を持たないニワトリにおいても、哺乳類大脳新皮質に類似の神経細胞が存在し、哺乳類型の神経発生機構を駆動できることを見いだした。つまり、新皮質の層特異的神経細胞を生み出す機構は、大脳新皮質「層構造」が誕生するより以前の哺乳類と鳥類の共通祖先の段階から存在していたことになる。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2011 - 2012

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】精神神経科学

【研究領域課題番号】18209037 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

児童精神医学 / 環境変動 / 遺伝子 / 脳 / 神経 / 発生 / 分化 / 脳・神経 / 発生・分化

【研究成果の概要】

自閉症を高率に合併することが知られている結節性硬化症の責任遺伝子TSC2に変異をもつEkerラットのスパインを超微形態学的に検討し、多数の融合した異常ミトコンドリアとシナプス未形成のフィロポディアを確認した。また、発達期に発現するarcadlinという蛋白質のスパイン制御機構を明らかにした。結節性硬化症では、TSC2-Rheb-mTORの異常が何らかのメカニズムを介してミトコンドリアの増殖あるいは融合を促進し、そのためにスパイン成熟の遅れをきたすものと考えられた。この点では、臨床遺伝学的研究により、神経接着因子(NRCAM)の遺伝子多型が自閉症と有意に関連することを見出しており、興味深い。オスのメス化作用が知られている環境ホルモンのラット新生仔期における低用量暴露が、成長後のオスのみに学習障害と多動をきたし、かつEstrogenα受容体(ERα)アンタゴニスト投与によって、環境ホルモンの脳への影響を未然に防ぐことができた。環境ホルモンの作用はラット胎仔海馬組織の初代培養系でも観察することができ、スパインの成熟遅延が見られた。このメカニズムにもERαの関与が証明された。
遺伝子解析では、7番および15番染色体長腕領域(7g,15g)上の候補遺伝子を中心に自閉症との関連を検討し、NRCAM以外にもTSC遺伝子やmaternal expression domain(MED)の一部との有意な関連を見出した。その他の部位ではオキシトシン受容体(OXTR)遺伝子の複数のSNPで自閉症症状との有意な関連を認めた。
神経画像研究では、自閉症の三主徴である、社会的相互性、コミュニケーション、固執・常同に対応する脳基盤をマルチモダリティ神経画像によって同定した。具体的には、自閉症患者の言語流暢性課題施行時の前頭葉賦活の低値とコミュニケーション障害の相関、固執の基盤となる空間的注意機能異常、社会性脳回路(下前頭回・上側頭溝など)の顕著な性差を見出した。これらの神経画像指標は、今後自閉症の三主徴に対応する遺伝子・分子基盤を効率的に見出す有力な中間表現型となる可能性がある。とくに、下前頭回は自閉症の認知異常との関連が推定されているミラーニューロンを担う部位であり、興味深い結果と考えている。現在男女差と関連する自閉症の分子機構として、性差のあるホルモンの代表であるオキシトシンに着目して研究を開始している。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2006 - 2008

【配分額】45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円)

【研究分野】解剖学一般(含組織学・発生学)

【研究領域課題番号】10670029 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ポリコーム遺伝子 / 発生 / ホメオティック遺伝子 / Enhancer of zeste / cDNA / 神経 / E(z)ホモローグ

【研究成果の概要】

我々は、これまで脊椎動物の発生に焦点を当てて、動物発生の鍵を握ると予想される遺伝子に関するcDNAクローニングを行ってきた。我々は本研究おいてヒト及びマウスのENX-2/Enx-2遺伝子クローニングを行った。これらには、ショウジョウバエの発生関連遺伝子として知られるEnhancer of zeste「E(z)]遺伝子に相同な遺伝子である。また、アフリカツメガエル(X. leavis)の卵巣に由来するcDNAライブラリーから、やはりE(z)関連遺伝子を単離した。ショウジョウバエのE(z)は、polycomb遺伝子群に属し、Homeobox遺伝子に対して負の調節を行う事が知られている。昆虫のみならず脊椎動物においても、多くのHomeotic遺伝子が見出されていることから、これらカエル、マウス、ヒトのE(z)相同遺伝子も同様にHomeotic遺伝子の発現調節に関与していると予想される。
本遺伝子の機能を調べることは、脊椎動物の形作りや器官形成、細胞の分化の機構を解明する上で、重要であると考えられた。実際に、神経細胞様に分化誘導の可能な、マウスの神経芽細胞種に由来する細胞株、Neuro-2aを用いた実験では分化誘導時に、Enx-2の転写レベルが上昇する事を明らかにした。また本蛋白質に対する特異抗体を用いた免疫染色でも、分化誘導に伴い蛋白質レベルの発現の上昇を確認した。このことは、Enx-2遺伝子が神経分化のプロセスに何らかの役割を果たしている事を示唆するものである。また、アフリカツメガエルのE(z)関連遺伝子は、受精前の卵細胞を発現していることから、卵形成や初期発生に関与していることが期待される。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】1998 - 1999

【配分額】3,100千円 (直接経費: 3,100千円)