【研究領域課題番号】19K07422 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん微小環境 / ヒアルロン酸代謝 / 線維芽細胞 / 免疫細胞 / 腫瘍間質 / ヒアルロン酸 / がん / プロテアーゼ / 細胞外マトリックス

【研究成果の概要】

本研究では、HYBIDによるヒアルロン酸代謝とがん微小環境との関連に関して解析を行った。Hybid遺伝子欠損マウスを用いた腫瘍移植モデルでは、野生型マウスと比較し腫瘍形成能に変化が見られるとともに、限界希釈法を用いた腫瘍移植実験においても腫瘍形成能に違いが認められた。また、組織学的に腫瘍周囲にヒアルロン酸沈着増加が認められ、Hybid遺伝子欠損間質細胞の培養上清中には、野生型間質細胞と比べて、より高分子化したヒアルロン酸の貯留が見られることが明らかとなった。以上の結果から、間質細胞由来HYBIDはヒアルロン酸分解を介して腫瘍形成に関与している可能性が示唆される。

【研究の社会的意義】

高分子ヒアルロン酸は実用化に成功した細胞外マトリックスの一つであるが、その生体内での詳細な代謝機構は未だ解明されていない。生理的・病的状態において多岐にわたる作用を発揮することが推測されるHYBIDによるヒアルロン酸分解系機構の解明は、様々な疾患の治療や予防に役立つ可能性があると考えられる。本研究成果は、ヒアルロン酸分解制御に基づくがんに対する治療法開発の基礎的データとなりうる可能性があると考えている。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】獣医学

【研究領域課題番号】16H06208 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん / 血管新生 / プロテアーゼ / 肥満細胞 / PAR-2 / 上皮間葉転換 / がん微小環境 / トリプターゼ / 癌 / 免疫学 / 獣医学 / 細胞・組織

【研究成果の概要】

Protease-activated receptor-2（PAR-2）は、特定の蛋白分解酵素によって活性化する受容体であるが、腫瘍微小環境における役割はわかっていなかった。本研究では、腫瘍組織内の血管内皮細胞に発現するPAR-2の活性化が血管新生を誘導し、腫瘍の増殖を促進することを細胞株およびマウスモデルを用いて明らかにした。さらに、PAR-2を活性化するリガンドとして、腫瘍組織内に存在する肥満細胞が産生するトリプターゼが重要である可能性を示した。

【研究の社会的意義】

医学・獣医学領域においてがん患者数は年々増加しており、その多くが致死的な転機を辿ることから大きな問題となっている。がんの増殖には大量の栄養素や酸素を消費するため、それを供給する血管を新しく作る必要がある。本研究は、PAR-2と呼ばれる分子ががんに新たな血管を作る働きを持つことを明らかにした。この研究成果は、PAR-2の働きをおさえる新しい抗がん剤の開発につながる可能性がある。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】16H04695 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肝臓がん / がん幹細胞 / がんの増殖・浸潤・転移 / MT1-MMP / HIF-1 / Mint3 / EpCAM / CD90 / 肝細胞がん / ラミニン / がん微小環境 / EphA2 / HIF / Invasion / 膜型マトリックスメタロプロテアーゼ / 浸潤転移 / 肝臓 / がん / 浸潤・転移 / 悪性化

【研究成果の概要】

がんは多様な性質を持つがん細胞から構成されており、治療への感受性も細胞ごとに異なる。がんにはがん幹細胞が存在するとされており、そこから実際のがん細胞が生じる。従って、がんの理解にはがん幹細胞を理解することが不可欠である。
ヒト肝臓がんではEpCAM陽性とCD90陽性の異なるタイプのがん幹細胞が知られており、両タイプの相違は造腫瘍性や浸潤・転移などの病態に反映される。本研究ではがんの悪性形質を制御する膜型マトリックスメタロプロテアーゼ（MT1-MMP）と本分子により駆動される分子経路の要となる分子の発現と機能を二つのタイプのがん幹細胞で発現していることを確認した。

【研究の社会的意義】

肝臓がん幹細胞としてEpCAM陽性タイプの細胞とCD９０陽性タイプの存在が知られており、これら細胞の特徴は肝がんの臨床像に反映される。悪性化を促進する膜型プロテアーゼ（MT1-MMP）とそれによって駆動される分子経路をそれぞれのタイプの幹細胞での発現と働きを明らかにした。その結果、新しい腫瘍マーカーや治療法の開発につながる知見が得られた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】26710005 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん微小環境 / がん幹細胞 / 低酸素 / 低栄養 / 低pH / がん / ストレス / ゲノム / 腫瘍微小環境 / 癌

【研究成果の概要】

癌の増殖と転移には腫瘍微小環境が重要な役割を果たす。これまで申請者は低酸素下の栄養飢餓で残存する癌細胞が癌の悪性化、及び、治療抵抗性を促進することを見出し報告してきた。本研究はこの低酸素・低栄養によって誘導される癌の悪性化のメカニズムを癌幹細胞の詳細な解析から解明し、低酸素・低栄養に抵抗性な癌幹細胞を標的とした新しい癌の制御法の開発につながる研究を目指して研究を行った。本研究から、低酸素・低栄養・低pHといったがん微小環境に起因する悪性化機構のいち部を解明し、現存する化学療法や血管新生阻害療法との併用で相乗効果が期待できる新しい標的分子の探索と治療への応用のための基盤となる研究を実施した。

【研究の社会的意義】

本研究の低酸素・低栄養の培養系を用いて樹立した細胞株を利用することにより、低酸素・低栄養の腫瘍微小環境における癌悪性化と治療抵抗性のメカニズムを解明し既存の抗癌剤や血管新生阻害剤と併用可能な新しい制癌法を開発することが可能になる。これら抵抗性の克服は、次世代の抗癌剤や血管新生阻害剤の開発にきわめて重要と考えられ、本研究は、
（１）大腸がん、乳がん、肝がんなどの血管新生阻害療法が承認されている癌治療についてさらに改良を加えること
（２）Hypovascularな膵臓癌や、高転移性な脳腫瘍などの抗癌剤や血管新生阻害療法の効果が見られない難治癌のモデル系として非常に有用で意義のある研究と考えられる。

【研究種目】若手研究(A)

【研究期間】2014-04-01 - 2019-03-31

【配分額】15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)

【研究分野】外科系歯学

【研究領域課題番号】26293431 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

がん微小環境 / 再発 / 血管形成 / 癌 / 血管新生 / 腫瘍微小環境 / 癌再発 / がん再発

【研究成果の概要】

本研究では、放射線照射後に再発する口腔扁平上皮癌において誘導される骨髄由来CD１１b＋細胞がどのような分子メカニズムにおいて腫瘍内に引き込まれ、血管を形成し、さらには再発を促進しているかについて、解析を行ってきた。またヒト臨床検体を用いた免疫組織学染色において同一患者より採取した未治療と放射線治療後の再発腫瘍において解析したところ、再発腫瘍において有意にCD11b細胞とCD206細胞の含有率が高いことがわかった。これまでの結果から放射線照射後の口腔がんにおいて腫瘍内に誘導された骨髄CD11b+単球細胞がM2マクロファージに分化し血管の再形成を誘導することで再発が促進されていることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【配分額】16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)

【研究分野】腫瘍生物学

【研究領域課題番号】25430123 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

低酸素 / 糖鎖抗原 / マクロファージ / がん微小環境 / 酸化ストレス / がん

【研究成果の概要】

Sialyl-Tn (sTn)糖鎖抗原の発現は腫瘍に特異的に発現し、予後の不良や転移と相関する事は知られているが、そのメカニズムは分かっていない。がん細胞移植マウスモデルを用いた検討より、sTn糖鎖抗原の発現は、腫瘍内部のHIF-1発現領域に一致し、さらにsTn糖鎖抗原発現領域には、マクロファージやT細胞が浸潤していた。また、sTn糖鎖抗原高発現細胞は単球との接着が亢進しており、この接着亢進にはインテグリン上のsTn糖鎖抗原が関与している事が分かった。以上の結果より、sTn糖鎖抗原は、マクロファージとの相互作用を亢進させる事により腫瘍免疫に関与している可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2013-04-01 - 2016-03-31

【配分額】5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)

【研究分野】産婦人科学

【研究領域課題番号】24592532 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

卵巣明細胞腺癌 / HNF-1beta / がん微小環境 / がん免疫抑制 / 癌 / がん免疫 / 卵巣癌 / 癌微小環境

【研究成果の概要】

卵巣明細胞腺癌(OCCC)に高発現するhepatocyte nuclear factor-1β(HNF-1β)に着目し、がん微小環境における免疫抑制を検討した。HNF-1β高発現細胞株ではNF-kBやSTAT3の活性が高く、HNF-1β発現を抑制すると、NF-kBやSTAT3の活性が減弱しIL-6の産生も減少した。HNF-1βの発現抑制により共培養した樹状細胞が活性化され、そのT細胞刺激能も増強することがin vitroおよびin vivoにおいても示された。したがって、HNF-1βはOCCCのがん免疫抑制環境に関与するとともに、それを解除する標的分子となる可能性が示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)