Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

免疫シグナル伝達 / 炎症 / 腫瘍免疫 / 自然免疫受容体 / サイトカイン / 恒常性維持 / TCTP / がん / DAMPs / 核酸 / HMGB1 / 自己免疫疾患 / 免疫原性核酸 / DAMP / 疾患

本研究の目的は、自己由来分子による炎症・免疫応答の調節機構を解明し、その破綻としての各種疾患の発症についての理解を深めることにある。死細胞やストレスを受けた細胞からダメージ関連分子パターン(Damage-associated molecular patterns; DAMPs)と呼ばれる自己由来分子が放出され、それらが炎症・免疫系を調節することが注目されつつある。しかしながらその本体や作用機構には未知の点が多い。申請者らは、代表的なDAMPであるHMGB1(High-mobility group box-1 protein)の機能解析を推進するとともに、TCTP(Translationally-controlled tumor protein)やU11 small nuclear RNA(U11 snRNA)をはじめとする新規DAMP分子群を独自に同定している。本年度において、細胞外HMGB1の機能を解析するため、恒常的にHMGB1を細胞外に放出させる仕組みを組み込んだコンディショナルノックインマウスを作成し、交配を進めている。また、細胞外に放出されたTCTPが腫瘍微小環境中に骨髄由来免疫抑制細胞（PMN-MDSCs）をリクルートし、抗腫瘍免疫応答を抑制することを突き止めた。従って、細胞外TCTPは腫瘍増殖を促進することを明らかにした。またさらに、TCTPに対する阻害剤の投与により腫瘍増殖が抑制されることも見出した。このように新規DAMPとしてTCTPの解析を進める一方、免疫応答制御に関わる新たなDAMPsについて同定と解析も進めた。

HMGB1 / 自然免疫 / 腫瘍 / 炎症 / 好中球 / DAMPs / 自然免疫受容体 / がん / 死細胞

本研究においてHMGB1による好中球遊走メカニズムの詳細と炎症性疾患の病態におけるHMGB1の重要性について検討を進めた。HMGB1と強く結合しその作用を阻害するオリゴ核酸ISM ODNをConA誘導性肝炎モデルマウスに投与したところ、肝臓への好中球の浸潤が顕著に阻害された。また、ISM ODNの投与により腫瘍の増大も抑制された。HMGB1による好中球の遊走促進作用は、炎症の促進、腫瘍の増大に関連している可能性が示唆された。また、in vivoでの好中球遊走作用をさらに検討するため、恒常的にHMGB1を細胞外に放出する系を作成し、このコンストラクトを発現するノックインマウスを作成した。

HMGB1は炎症疾患病態を増悪するDAMPsの代表的な分子の一つとして捉えられている。HMGB1に対する阻害剤や中和抗体が多数作成され、実際に種々の病態を抑制することも報告されているが、HMGB1が実際にどのように炎症を促進しているのか、そのメカニズムには未だ不明な点が多い。本研究の結果から、HMGB1は好中球の遊走を介して炎症を促進する可能性が示唆された。実際、HMGB1を阻害すると、マウス肝炎モデルおよび腫瘍モデルにおいて好中球の炎症部位への浸潤が阻害された。HMGB1を標的とした治療法の開発において、好中球の割合が指標になる可能性が示唆された。

【研究分担者】
半谷匠	東京大学	先端科学技術研究センター	客員研究員	(Kakenデータベース)
柳井秀元	東京大学	先端科学技術研究センター	特任准教授	(Kakenデータベース)