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RESTはエピジェネティック機構を介し、細胞分化、発がんのいずれにも関与し、未分化性維持機構と発がんメカニズムの共通性を説明しうる可能性を持つ遺伝子である。現在までの報告により、Restは神経分化において重要な役割を果たす転写抑制因子であることが示され、がん抑制遺伝子としての機能を有することが示唆されている。近年、RestがES細胞の未分化性維持に必須であることが報告された(Nature 2008)。我々は本研究において、RestコンディショナルノックアウトES細胞、REST発現誘導可能ES細胞を作製し、ES細胞の未分化性維持機構、初期分化におけるRestの機能的役割を検討した。Restノックアウト(KO)ES細胞が存在可能であり、Oct3/4, Nanog, Sox2などのES細胞未分化性維持に重要な遺伝子の発現も保たれていることが明らかとなった。Rest KO ES細胞を胚盤胞に注入しキメラマウスを作製すると、Rest KO ES細胞は異なる三胚葉系の細胞に分化することが確認され、RestはES細胞の未分化性維持には必ずしも必要ないことが明らかとなった。一方で、分化培養条件下においてRest KO ES細胞では、Gata4/Gata6の発現が抑制され、原始内胚葉への分化が抑制されることが示唆された。反対にRESTの強制発現により、ES細胞の速やかな分化誘導が観察された。以上より、RestはES細胞未分化性維持に必要ないことが示されたのみならず、RestがES細胞の初期分化を促進することが明らかとなった。今後、Restの分化調節機構とその発がんメカニズムの接点について解析する予定である。

【研究分担者】
鄭雄一	東京大学	大学院工学系研究科	教授	(Kakenデータベース)
小宮山雄介	獨協医科大学	医学部	助教	(Kakenデータベース)