新型コロナ標的タンパク質の共有結合阻害に向けた酵素反応分子動力学シミュレーション
【研究キーワード】
新型コロナウイルス / COVID-19 / SARS-CoV-2 / メインプロテアーゼ / 共有結合阻害剤 / 酵素反応分子動力学法 / 自由エネルギー解析
【研究成果の概要】
本研究課題では,新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の原因ウイルスであるSARS-CoV-2のメインプロテアーゼ(Mpro)を対象とし,ウイルス増殖に関わるポリタンパク質切断反応に対する触媒活性を共有結合形成により阻害する共有結合阻害剤の開発に向け,理論解析によって微視的知見を獲得することを目的としている.令和3年度には,(1)Mproと天然基質モデルに対する大規模量子分子動力学(MD)シミュレーションによる触媒反応機構の解明,(2)Mproと既知共有結合阻害剤に対する大規模量子MDシミュレーションによる阻害反応機構の解明ならびに(3)Mproと薬剤候補分子に対するバーチャルスクリーニングおよびドッキングによる結合親和性の評価を実施した.
(1)基質存在下での触媒反応過程を対象とし,Mpro二量体,天然基質モデルおよび水溶媒全系(76770原子)を量子的に取り扱う大規模量子MDシミュレーションを実行した.計算にはスーパーコンピュータ「富岳」を用いた.その結果,アシル化過程において,自由エネルギー障壁がほぼ同等の2つの異なる反応経路が存在し,両者は反応中間体の有無の点で異なることが明らかになった.
(2)ファイザーにより開発された共有結合阻害剤(PF-07321332)との阻害反応過程を対象とし,Mpro単量体,阻害剤および水溶媒全系(34297原子)を量子的に取り扱う大規模量子MDシミュレーションを実行した.計算にはスーパーコンピュータ「富岳」を用いた.その結果,活性部位においてMproと阻害剤の中間に位置する水分子を介したプロトンリレーによって阻害反応が進行することが明らかになった.
(3)複数の結晶構造に対してバーチャルスクリーニングを実施し,薬剤候補分子Xを選定した.天然基質モデル,既知阻害剤およびXに対してアンサンブルドッキングを行い,結合親和性を評価した.
【研究代表者】
小野 純一 京都大学 実験と理論計算科学のインタープレイによる触媒・電池の元素戦略研究拠点ユニット 特定研究員
(Kakenデータベース)【研究種目】基盤研究(C)
【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31
【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)