Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

コーヒー / 生活習慣病 / ステロイドホルモン / 大腸がん / 乳がん / 前立腺がん / 神経ステロイド / がん / 予防 / エストロゲン / 肥満 / 脂肪細胞 / miRNA / ras遺伝子 / 硫酸転移酵素 / SULT1E1

1日3-4杯のコーヒー摂取は生活習慣病を予防する効果があることが報告されている。一方、ストレスホルモンや性ホルモンなどのステロイドホルモンの代謝異常は生活習慣病のリスク要因である。そこで、ヒト由来培養細胞を用いてコーヒーの影響を解析した。その結果、コーヒーは大腸がん細胞においてはエストロゲンの活性化、乳がん細胞においては不活性化に寄与する効果を示した。これらは、共にそれぞれのがん細胞の発症を抑制する効果を期待させる。一方、前立腺がん細胞では、男性ホルモンの活性化の傾向が見られ、予防効果との相関はなかった。また、神経系細胞では認知症予防効果が期待される神経ステロイドの産生を増加する効果を示した。

前立腺癌 / ウイルス療法 / 遺伝子治療 / 癌

本研究では、HSV-1を用いたウイルス療法が前立腺癌の新治療法として近い将来確立することを視野に入れ、プロモータ制御型の前立腺癌特異的な増殖型HSV-1ベクターの開発を目的として実験を進めた。既に、前立腺組織特異プロモータとしてPSAやPSMA、オステオカルシンを使用したウイルスや、癌特異的なhTERTを使用したウイルス、negative control としてのempty ウイルスなどの数種類のウイルスの作製に成功した。さらに、これらの新規ウイルスが前立腺癌に有効であることを動物実験にて確認した。

タンパク質 / リン酸 / がん / イソメラーゼ / プロテオミクス / リン酸化 / 前立腺 / Pin1 / 前立腺癌 / 分子標的

Pin1はタンパク質のリン酸化部位に結合し、立体構造を変化させることにより基質蛋白質の機能を調節する新しいタイプの酵素である。われわれを含めた最近の研究でPin1は前立腺癌を含めた多くの癌で細胞の癌化に深く関与することが示唆されているが、Pin1の結合するリン酸化タンパクの方がより直接的に前立癌の形質発現に関わり、予後因子、治療標的になりうると考えた。そこで、われわれはPin1を分子プローブとして前立腺癌に特異的に発現しているリン酸化タンパクを網羅的に解析し、それに基づいた病態の解明、新規予後因子、治療法の開発を目的として研究を行った。
疾患特異的にリン酸化されPin1により機能調節を受けるタンパク質について以下のことが明らかになった。
前立腺癌特異的に、リン酸化結合タンパク質Pin1に結合するタンパク質をスクリーニングした。前立腺癌特異的にリン酸化されPin1と結合する未知の蛋白が複数見出された。それらをマイクロダイセクションとRT-PCR解析し、PINBP1は、正常前立腺組織と比較して前立腺癌組織において有意にその発現が上昇していたことがあきらかになった。また、PINBP1の発現の高い前立腺癌では発現の低い癌と比較して、手術後の再発率が有意に高いことが明らかになった。前立腺癌細胞株においてsiRNAを用いて当該タンパク質の発現を抑制すると、細胞の増殖が顕著に抑制され、細胞の老化が認められた。現在、このタンパク質を特許申請準備中である。
その他、Pin1とリン酸化タンパク質との結合を研究する中で以下のことを明らかにした。
1 RelA/P65は前立腺癌においてリン酸化されPin1と結合する。そのRelAリン酸化が前立腺癌の転移と関係があることを明らかにし、抗リン酸化RelA抗体による免疫染色所見により、前立腺癌骨転移を予測できることが明らかになった。このことをあらたな前立腺癌予後判定因子として特許申請中である。
2 脳腫瘍、特に膠細胞腫においてPin1の高発現がみられ、Pin1と脳腫瘍の生物学的態度との間の関連があきらかになった。
3 Pin1はリン酸化Daxxタンパク質との結合し、Daxxのユビキチン化を促進し、アポトーシスに対し促進的であることがあきらかになった。

【研究分担者】
北村唯一	東京大学	医学部・附属病院	教授	(Kakenデータベース)
武内巧	東京大学	医学部・附属病院	准教授	(Kakenデータベース)
冨田京一	東京大学	医学部・附属病院	准教授	(Kakenデータベース)
藤堂具紀	東京大学	医学部・附属病院	特任教授	(Kakenデータベース)
藤村哲也	東京大学	医学部・附属病院	講師	(Kakenデータベース)

【研究分担者】
梁明秀	横浜市立大学	医学研究科	準教授	(Kakenデータベース)
長嶋洋治	横浜市立大学	医学研究科	準教授	(Kakenデータベース)
佐々木毅	横浜市立大学	附属市民総合医療センター	準教授	(Kakenデータベース)
稲山嘉明	横浜市立大学	附属病院	準教授	(Kakenデータベース)
平山久 (平野久)	横浜市立大学	国際総合科学研究科	教授	(Kakenデータベース)