【研究領域課題番号】19K08671 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

SGLT2 / ミネラルコルチコイド / 近位尿細管 / ナトリウム輸送 / 高血圧 / 糖尿病 / 慢性腎臓病 / アルドステロン / アルドステロン受容体 / SGLT2阻害薬 / インスリン / 腎障害 / 鉱質コルチコイド

【研究成果の概要】

本研究では近年脚光を浴びるSGLT2阻害薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が近位尿細管のNa輸送体NHE3およびNBCe1の輸送活性の調節にどのように関与するかを解析した。アルドステロン腎障害モデルラットにおいて近位尿細管のNa輸送活性が亢進すること、および通常ラットにおいてSGLT2阻害薬がアルドステロンによるNa輸送活性亢進を抑制することが確認された。また、近位尿細管での体液貯留機序において重要なPPARγの内因性シグナルについて解析し、酸化LDL代謝産物azPCが関与することを認めた。

【研究の社会的意義】

本研究は、日本および世界、特に先進国や一部発展途上国において健康上の重要な脅威となる高血圧および慢性腎臓病の発症・進展機序の解明につながることが期待される。また、現在脚光を浴びる一部の治療薬の作用機序の解明につながる発見がなされたことにより、今後の治療薬の開発、疾患治療において重要なポイントを明らかにしたことは、今後の高血圧、慢性腎臓病の発症・進展の予防、さらにはこれらの疾患のend stageとしての心血管イベントや腎廃絶といった生命予後に関わる病態の予防にもつながるものである。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】17H01562 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / MKD / 臓器連関 / SGLT2 / NAD / グレリン / 腸内細菌 / 腎性インスリン抵抗性症候群 / NAD代謝 / サルコペニア / 無菌マウス / 筋萎縮 / インスリン抵抗性 / 腎線維化 / 心腎連関 / NNMT / ＮＡＤ代謝 / 内科 / 糖尿病 / 薬理学 / シグナル伝達 / 臨床

【研究成果の概要】

糖尿病性腎症を始めとする代謝異常に基づくCKDをMKD（Metabolic Kidney Disease）ととらえMKDにおいては、心蔵、肝臓、脂肪組織、腸管に機能・構造的障害が続発的に発症し、全身のエネルギー代謝の障害を引き起こす。MKDでのSGLT2の発現調節、肝臓由来のケトン体の意義、腸内環境の偏倚によるインスリン抵抗性の発症などを解明した。更にMKDによるエネルギー代謝障害が、MKDの病態をさらに加速する。特にNAD代謝異常が腎線維化に及ぼす影響を明らかにした。これらの成果を用いた新規治療の開発も行い、グレリンの腎不全に対する臨床応用、NAD前駆体NMNの臨床応用を進めている。

【研究の社会的意義】

腎臓内の代謝変容に注目するmetabolic Kidney Disease（MKD）が引き起こす病態と腎臓をエネルギー代謝のハブ臓器として捉える新たな概念により、新規治療標的、NAD代謝異常、ケトン体代謝、インスリン抵抗性（腎・脂肪組織・肝臓連関）、腸内細菌の偏倚（腎・腸連関）が明らかとなった。これらを臨床応用する研究、すなわちMKDマーカーとしてのNAD代謝産物、NAD前駆体であるNMN、NNMT活性阻害薬、グレリンのMKDへの治療応用の試みが始まり新規CKD治療薬の開発が始まった。この研究の成果により透析抑制さらにCKD患者のサルコペニア、フレイルの予防が可能になれば社会的にも意義深い。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】16H05315 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

糖尿病性腎錠 / 近位尿細管 / Rho / Sirtuin / PHD2 / SGLT2 / 尿細管細胞肥大 / mDia / 近位尿細管肥大 / NAD / NMN / 超早期治療介入 / 糖尿病性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 肥満関連腎症 / iNAMPT / 内科 / 糖尿病 / 臨床 / 薬理学 / シグナル伝達 / ニコチン酸代謝 / トランスレーショナルリサーチ

【研究成果の概要】

Diabetic Tubulopathyを糖尿病における腎合併症の主たる治療ターゲットとする治療戦略を確立する研究を推進し、その分子標的として小分子G蛋白RhoA、組織虚血センサーPHD2、NAD依存性脱アセチル化酵素Sirtuinそして近位尿細管の糖再吸収担体SGLT2を設定した。これら機能分子の近位尿細管での糖尿病性腎臓病超早期での活性化をまず明らかとし、組織学的変化として近位尿細管細胞の肥大を明らかとした。さらにこれらの変化への治療介入としてNAD代謝中間産物NMNおよびスタチン製剤の超早期での大量投与を検討して、特にNMNの大量投与に関してはその後の尿蛋白発症の抑制を達成している。

【研究の社会的意義】

糖尿病性腎臓病は現在新規透析導入の原因疾患の第1位であり、透析導入の6割近い患者は糖尿病が原因である。その治療体系は、血糖管理、脂質管理、血圧管理といったリスクファクター管路のみで腎臓自体をターゲットにした治療法がない状況である。糖尿病はエネルギー代謝異常の疾患である故エネルギー代謝の活発な近位尿細管が真っ先に障害されるという考えのもと近位尿細管における超早期の機能異常に注目した病態解明、治療戦略の構築を目指し、スタチン大量投与、NMN大量投与などを提唱したいと考えている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】26253053 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

慢性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 肥満関連腎症 / 近位尿細管 / 糸球体 / ニコチン酸代謝 / 良性腎硬化症 / 腎線維化 / メチルニコチナマイド / iNAMPT / NNMT / 臨床 / 糖尿病 / 微生物 / Sirt1 / TGFbeta / 線維化 / NMN / SGLT2 / Sirtuin / Rhoキナーゼ / 腎臓肥大 / 肥満

【研究成果の概要】

生活習慣病の重積を基盤とするCKDを新たにMetabolic Kidney Dis easeと捉えた。近位尿細管におけるiNAMPTの意義について、iNAMPTはTGFβにより発現が低下することを明らかにした。iNAMPTプロモータ解析を行いこの発現調節の詳細を明らかにした。さらに糖尿病性腎症ではiNAMPTの発現低下によるSirt6の発現低下が組織線維化へ寄与する。NNMTの線維化に関わるメカニズムの検討を遂行した。NMMT過剰発現マウスの肝臓線維化は肝臓のメチオニン代謝反応の低下のためのメチル基の欠乏がCTGF遺伝子の発現をepigeneticに増加させて、線維化が亢進したと考えられた。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円)