【研究領域課題番号】18H02392 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

DNAメチル化 / 複製因子 / ユビキチン化 / 構造生物学 / クロマチン / DNA複製 / UHRF1 / LIG1 / リン酸化 / 分子動力学計算 / DNA維持メチル化 / DNMT1 / ユビキチン / エピジェネティクス

【研究成果の概要】

DNAメチル化は同じゲノム情報を持つ細胞が固有の形や働きを獲得するための機構である。DNAメチル化は生涯を通して次世代の細胞に正確に受け継がれる。これにより細胞は正常に増殖する。本研究ではDNAメチル化が維持される仕組みの解明に取り組んだ。DNA維持メチル化で働くタンパク質UHRF1がDNA複製が起こっている場に呼び込まれる仕組みを解明した。さらに、DNA複製に関連するタンパク質がDNA維持メチル化に関与することを明らかにし、DNA複製と連携したDNA維持メチル化機構を発見した。そして、そこで働くタンパク質の動態を構造生物学研究で明らかにした。

【研究の社会的意義】

DNA維持メチル化は複雑な過程を経て正確に継承される。これにより細胞のがん化などが防がれる。このDNAメチル化が維持される新しい機構を本研究では発見したので、基礎生物学研究の発展とその理解に貢献した。また、がんの薬剤開発に向けた予備的な研究も開始し一定の結果も得られたので、今後の研究の進展により医薬開発などの産業面への波及も考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2021-03-31

【配分額】16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】26461620 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小児腎・泌尿器学 / ネフロン数 / DNAメチレーション / エピジェネティクス / 母体低栄養 / 尿管芽分岐 / DNAメチルトランスフェラーゼ / 器官培養 / DNAメチル化 / 葉酸 / DNAヒドロキシメチル化 / 後腎 / DNMT1 / 小児腎臓学 / プログラミング / DNAメチル化酵素 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

母体低栄養（NR）後腎ではDNAメチル化を担うDNA基転移酵素のうちDNMT1が減少しており、全般的DNAメチル化低下の一因と考えられた。また器官培養系でDNAメチル化を抑制すると尿管芽分岐、腎成長が抑制され、葉酸をNRラットに補給すると胎仔の尿管芽分岐、腎サイズ減少、糸球体密度、DNAメチル化低下が改善された。さらに器官培養系で葉酸を含むメチル基ドナー欠乏は尿管芽分岐、腎成長を抑制し、NR後腎を葉酸存在下で培養すると病態が改善された。以上からDNAメチル化は腎発生に必要であり、NR後腎の病態の一因はDNAメチル化低下であると考えられた。また葉酸によるネフロン数減少の予防の可能性が示された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2014-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)

【研究分野】人体病理学

【研究領域課題番号】20249022 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

EBウイルス関連胃癌 / EBウイルス / 胃癌 / エピジェネティクス / LMP2A / SP細胞 / トランスジェニックマウス / マイクロRNA / 幹細胞 / エクソソーム / DNMT1 / STAT3 / 転写因子 / RRM2 / miR200 / 上皮間葉転換 / 胃癌細胞株

【研究成果の概要】

Epstein-Barrウイルス(EBV)関連胃癌において,プロモーター領域CpG部位のメチル化がゲノムワイドに起こっていることを明らかにした.胃癌細胞株MKN7にEBウイルスを感染させ,ゲノムワイドDNAメチル化異常を再現することに成功し,分子機構解明に重要な実験系を確立した.また,潜在期ウイルス遺伝子蛋白LMP2AがDNAメチル化異常に関与していることを明らかにするとともに,DNAメチル化,プロテオソーム等に対する阻害剤を用いたウイルス再活性化療法の可能性について検討した.

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2008 - 2012

【配分額】50,310千円 (直接経費: 38,700千円、間接経費: 11,610千円)