【研究分野】泌尿器科学

【研究領域課題番号】16390469 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

NF-κB / 泌尿器系癌 / アポトーシス / 転移 / 悪液質 / 前立腺癌 / 放射線治療 / 細胞周期 / IL-6 / STAT3 / 膀胱癌 / 殺細胞効果

【研究成果の概要】

NF-κBは炎症性サイトカインや抗アポトーシス蛋白の誘導など様々な生体反応に関与している転写因子であり、泌尿器科系悪性腫瘍においても、癌の進展や転移、抗癌剤や放射線治療に対する抵抗性、悪液質などの腫瘍随伴症候群など様々な病態生理に関与していると想定される。dehydroxymethylepoxyquinomicin(DHMEQ)は新規に合成された強力なNF-κB阻害である。NF-κBはホルモン抵抗性前立腺癌や浸潤性膀胱癌において恒常的に活性化されており、DHMEQはNF-κB活性を抑制し、アポトーシスを誘導することを見出している。さらには前立腺癌の放射線抵抗性においてNF-κBの活性化が重要な役割を果たしており、DHMEQで前処置することにより放射線感受性を高めることが示され、その効果はG2/M cell cycle arrestを介するものであった。さらにはサイトカイン産生膀胱癌細胞であるKU-19-19細胞に対してアポトーシスの誘導と血管新生阻害を介して抗腫瘍効果を示すことを見出した。また、MBT-2細胞を用いた肺転移モデルにおいてもDHMEQが肺転移を抑制することが示された。一方、進行性前立腺癌患者ならびにJCA-1担癌マウスにおいて、NF-κB依存性サイトカインであるIL-6の血清濃度が増加しており、IL-6が血清アルブミンやコレステロール値、ヘモグロビン濃度やbody mass indexさらには生存率などと関連していることが示された。担癌マウスにおいてDHMEQは血清IL-6を抑制し、悪液質を改善した。このように、DHMEQによるNF-κB活性の抑制は進行性泌尿器系癌に対する新たな分子標的治療となりうることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2004 - 2006

【配分額】13,500千円 (直接経費: 13,500千円)

【研究分野】泌尿器科学

【研究領域課題番号】07407046 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

進行性尿路癌 / 機能温存治療 / 転写因子抑制 / MAGE / Apoptosis / 腫瘍特異的免疫治療 / 進行尿路癌 / 膀胱癌 / 増殖活性 / 尿路上皮癌 / メトトレキセート / ビンブラスチン / G-CSF / 殺細胞効果 / 泌尿器科癌 / 増殖因子 / サイトカイン / autocrine growth / TNF / レチノインサン

【研究成果の概要】

進行泌尿器科癌の治療として、従来より各種臓器摘出を含む大量の癌細胞の除去と術前あるいは術後の抗ガン化学療法および放射線照射が現状における最も有効な抗ガン治療として選択されているのが現状である。しかしながら、これら集学的治療は正常な生理機能を犠牲にし、かつ患者に多大なる侵襲を強いるにも拘らずその最終的な治療成績は必ずしも満足し得るものではない。
このような現状にあって、これら進行泌尿器科癌の長期治療成績と術後の患者QOL(quolity of life)を考慮した際、現状において日常的に行われている治療がはたして最適な治療方法の選択であるか否か明確な結論を導き出せない。このような現実に直面して最近、最終的な患者予後に本当に寄与する最少限度の侵襲性をもって治療選択を行おうとする考えが台頭し、従来ともすれば拡大傾向にあった手術あるいは手術範囲を極力縮小したり、術後の抗ガン化学療法の適応についてもより慎重な適応がなされるべきだとする意見も少なくない。
これら縮小手術あるいは侵襲を最小限にした治療選択の目安は癌細胞自身のもつ細胞生物学的特性を充分に把握した上でその決定が成されるべきであるが、現在のところこれら指標も充分には確立されたものとはなっていない。
本研究においては、癌における腫瘍異質性および増殖性に基づく癌細胞の細胞生物学的予後因子を指標として治療方法の選択・決定を行い、予後不良群に属する症例を対象に、手術治療としては極力縮小した方法を選択し、かつ抗ガン化学療法によらない生理活性物質あるいは免疫学的手法を中心とした副作用を減弱した手法を開発し、泌尿器科進行癌の機能温存・最小侵襲性治療方法の確立を目指した。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】1995 - 1997

【配分額】22,200千円 (直接経費: 22,200千円)