Dーアミノ酸による蛋白恒常性破綻(小胞体ストレス)の腎臓病における病因論の解明
【研究分野】腎臓内科学
【研究キーワード】
D-アミノ酸 / D-セリン / 尿細管上皮細胞 / 尿細管老化 / SASP / アポトーシス / 細胞周期停止 / 慢性腎臓病 / 近位尿細管上皮細胞 / 尿細管間質障害 / 腎臓老化 / 腎臓病態生理 / 小胞体ストレス / 蛋白質恒常性
【研究成果の概要】
我々はCKD患者の尿中・血中D-アミノ酸を測定する中、腎機能低下に伴うD-セリンの体内蓄積を見いだし、本研究ではヒト近位尿細管上皮細胞に対するD-セリンの病態生理学的活性を検討した。D-セリン刺激尿細管細胞はL-セリンに比し、細胞死亢進や細胞周期停止を呈した。重要なことにD-セリンは尿細管の細胞老化マーカーやSASP, 特に炎症系サイトカイン産生を上昇させた。その分子機序として、尿細管細胞内D-/L-セリン比率の上昇がアミノ酸枯渇シグナル誘導性細胞死(GCN2-ATF4-CHOP経路の活性化)を惹起した。
以上、D-セリンはアミノ酸代謝系を破綻させて尿細管老化を促す新規尿毒症物質と考えられる。
【研究代表者】