【研究領域課題番号】18H02815 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂肪細胞 / ERK2 / Insulin / 異所性脂肪沈着 / 血管内皮機能 / 脂肪肝 / ミトコンドリア / 一酸化窒素 / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 内皮依存性血管拡張 / 活性酸素種 / 腎機能障害 / 2型糖尿病 / インスリン / 血管内皮障害 / 肥満 / 脂肪分化 / 酸化ストレス / 臓器連関 / 脂質代謝 / ２型糖尿病

【研究成果の概要】

メタボリックシンドローム・2型糖尿病（Mets/DM2）は脂肪細胞機能不全が臓器障害に関与する。そこで脂肪細胞特異的ERK2欠損マウス（AE2KO）に高脂肪・高ショ糖食（HFHSD）負荷した。
AE2KO-HFHSDでは皮下脂肪細胞の大小不同を認め、脂肪細胞分化・機能障害が示唆された。また炎症を伴うインスリン抵抗性を呈し、肝臓、筋肉、血管周囲の異所性脂肪沈着が著明であった。大動脈壁活性酸素産生亢進と血管内皮障害を認めた。脂肪細胞ERK2は皮下脂肪分化を制御し、その障害は異所性脂肪沈着を介して血管障害に働く。DapagliflozinやSERCA Activator の有効性が示唆された。

【研究の社会的意義】

臓器特異的にインスリン受容体やIRS1, IRS2の臓器特異性欠損マウスを用いた研究は報告されているが、もう一つの主要インスリンシグナルであるERK経路の臓器特異性マウスを用いたMets/DM2研究は他に類を見ない。インスリン抵抗性、脂肪肝に加え、血管内皮障害の評価を行なったことにも本研究の特色がある。Mets/DM2において、心血管障害は予後に直結する重要問題であり血管内皮障害はその根幹をなす。また、動物の異所性脂肪沈着モデルを確立し、その臓器障害の特徴、機序を探索した本研究は、今後代謝疾患の循環器合併症に対する診断・治療に新たな考えを提供する。逆に、血管を標的とした糖尿病治療も考案される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】スポーツ科学

【研究領域課題番号】18300215 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

有酸素性運動 / 動脈伸展性 / エンドセリン / 一酸化窒素 / 加齢 / 肥満 / 血管内皮機能 / 中心動脈伸展性 / 有酸素性運動トレーニング / エンドセリン受容体遮断薬 / 中高齢者 / 頸動脈コンプライアンス / 交感神経 / 中高年者

【研究成果の概要】

大動脈や頸動脈などの中心動脈の伸展性は加齢とともに低下し、心血管疾患の危険因子となる。さらに、加齢に肥満などが加わると動脈伸展性は、より低下する。一方、有酸素性運動の継続は、動脈伸展性を増大させる。しかし、運動が動脈伸展性を増大させるメカニズムは明らかでない。本研究では、血管内皮細胞が産生する一酸化窒素(NO)とエンドセリンに着目して、運動による動脈伸展性の改善メカニズムにNOやエンドセリンが関与しているかを検討した。中高齢者に3ヶ月間の有酸素性運動を実施し、その前後にてNO合成酵素阻害薬およびエンドセリン受容体遮断薬を用いて、動脈伸展性を評価した結果、運動による動脈伸展性の増大には、NOは寄与していないが、エンドセリンは関与している可能性が明らかとなった。また、動脈伸展性が低下している肥満者に3ヶ月間の運動を実施すると、動脈伸展性の増大と血管内皮機能の改善が生じる可能性も示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2006 - 2008

【配分額】17,740千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 2,340千円)

【研究分野】循環器内科学

【研究領域課題番号】15590726 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アディポネクチン / 狭心症 / 糖尿病 / 代謝因子 / 動脈硬化 / 運動療法 / 運動耐容能 / 一酸化窒素(NO) / 高脂血症 / 肥満

【研究成果の概要】

高血圧・高脂血症・肥満のうちいくつかの合併症を有する急性・陳旧性心筋梗塞及び狭心症患者36例においてアディポネクチンと肥満度、血糖値、運動耐容能の間の関係について検討した。急性・陳旧性心筋梗塞等の心疾患患者において心臓リハビリテーション(心リハ)を行った群と、行わなかったコントロール群の2群にわけ、その前後でアディポネクチンなどと運動耐容能、呼気中一酸化窒素(NO)の変化について検討した。その結果、アディポネクチンは狭心症患者では8.1±5.9μg/mLと健常者の報告例と比べ低下していた。BMIは25.4±3.1であった。また、空腹時血糖は126±39mg/dL、HbA1cは5.9±1.2%と増加しており、耐糖能異常例・糖尿病例が多かった。最大酸素摂取量は正常予測値の68±12%と、中等度低下していた。さらに、アデイポネクチンは心リハ群では前の14.3±2.0から後に16.1±2.1μg/mLへと増加した(p<0.05)が、一方コントロール群では不変であった。最大酸素摂取量は心リハ群では前に比べ後で増加したが、一方コントロール群では不変であった。最大運動時の呼気NO排泄量は心リハ群では心リハ前に比べ後の方が増大したが、コントロール群では不変であった。以上より、虚血性心疾患患者においてアディポネクチンは低下していたが、これには肥満、糖尿病の影響が強いと考えられた。また、これらの患者では最大酸素摂取量、嫌気性代謝閾値などの運動耐容能も低下していたが、運動不足がアディポネクチンの低下に影響していると考えられた。さらに、心筋梗塞症例等の心疾患患者において心リハを行うと、低下していた最大酸素摂取量などの運動耐容能も改善するとともに、アディポネクチンの増加も同時に見られた。心疾患患者で多く見られるアディポネクチンの低下を心リハは改善し、インスリン抵抗性の改善につながると考えられた。心リハは運動時の呼気NO排泄量を増加させたが、血管内皮よりのNO産生を増加させ、血管内皮機能の改善を引き起こすと考えられた。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2003 - 2004

【配分額】3,000千円 (直接経費: 3,000千円)