【研究領域課題番号】22K18411 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボリックシンドローム / エピゲノム / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / 栄養環境

【研究種目】挑戦的研究(開拓)

【研究期間】2022-06-30 - 2026-03-31

【配分額】26,000千円 (直接経費: 20,000千円、間接経費: 6,000千円)

【研究領域課題番号】21H04826 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボリックシンドローム / エピゲノム / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / 栄養環境

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2021-04-05 - 2024-03-31

【配分額】42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円)

【研究領域課題番号】20KK0130 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

腸内細菌叢 / アジア / 胆汁酸 / ２型糖尿病 / 肥満 / バクテロイデス / インドネシア / モンゴル / 腸内フローラ / 生活習慣病 / 2型糖尿病 / プレボテラ / 腸内細菌 / 食 / エピゲノム

【研究成果の概要】

本年度は、インドネシア、フィリピン、そしてモンゴルの肥満者および２型糖尿病患者、そして健常者の糞便の菌叢解析を16S rRNAアンプリコンシーケンスにより行い、また、糞便中短鎖脂肪酸のプロファイルをNMRにより、そして糞便中の胆汁酸プロファイルをLC-MSMSにより行った。そして、それらのデータと肥満そして２型糖尿病との関連性を解析した。インドネシアにおいては、肥満患者においては、バクテロイデス属やルミノカッカセアエ科細菌群などの腸内優占菌の存在比が有意に低下しており、、いわゆるディスビオシス気味の腸内細菌叢になっていることが示された。一方、２型糖尿病患者では、腸内細菌叢に大きな変化はなく、Bacteroides fragilisが多くなっていた。また、２型糖尿病患者には抱合型胆汁酸が少なくなっていた。Bacteroides fragilisの強力な抱合型胆汁酸の脱抱合能により、抱合型胆汁酸量が低下しているものと考えられる。特にウルソデオキシコール酸の抱合型胆汁酸は、FXR受容体のアンタゴニストとして血糖値のコントロールに重要な働きをすることが知られており、その低下と２型糖尿病の惹起の関連が示唆される。
フィリピンの調査は、都心部のマニラと地方部のアルバイでサンプリングを行い、上記のインドネシアと同様の解析を行った。アルバイの住民の糞便細菌叢はプレボテラを主体とするタイプが多いのに対し、マニラの住民はルミノコッカセアエ科を主体とするタイプが多かった。プレボテラ型の保有者にはほとんど２型糖尿病患者がいないのに対し、ルミノコッカセアエ科型の保有者には有意に多く２型糖尿病患者が含まれていた。ルミノカッカセアエ型の保有者はプレボテラ型の保有者に比べて、脂肪の摂取量が多い食習慣を有しており、そのような食が２型糖尿病を惹起しているものと思われる。同様の傾向は、モンゴルでも観察された。

【研究種目】国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))

【研究期間】2020-10-27 - 2024-03-31

【配分額】18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16H06390 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

肥満 / 生活習慣病 / 脂肪細胞 / エピゲノム / 翻訳後修飾 / 適応熱産生 / メタボリックシンドローム / エビゲノム

【研究成果の概要】

エピゲノムは塩基配列によらずDNAやヒストンの化学修飾による遺伝子の発現制御機構であり、生活習慣病発症に深く関与することが示唆されている。我々は、環境変化にエピゲノム修飾酵素への翻訳後修飾とこれにより特異的に誘導されるタンパク質複合体形成が、初期応答 (1st step) とこれに続くエピゲノム変化 (2nd step) のステップワイズなメカニズムが環境に応答する持続的な遺伝子発現を制御する機構を解明した。そしてこの機構を標的とした体質改善、生活習慣病の治療法の可能性を示した。

【研究の社会的意義】

2型糖尿病を始め、肥満に起因した生活習慣病の発症進展に脂肪組織は重要な役割を持つ。脂肪組織は個体がおかれた環境に応じて動的に量と質を変化させる。余剰な栄養環境下では白色脂肪細胞は脂肪として蓄え肥大化する一方、寒冷刺激下で脂肪を燃焼する熱を産生する脂肪細胞が脂肪組織に集簇してくるなど、個体の生活環境の適応に大きく関与する。この適応がうまくなされないと生活習慣病の原因となる。本研究では脂肪細胞の質を制御する環境を感知するエピゲノム酵素がどのようにして細胞運命を決定するのかを解明し、新規治療標的の可能性を提示した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2016-05-31 - 2021-03-31

【配分額】182,910千円 (直接経費: 140,700千円、間接経費: 42,210千円)

【研究分野】代謝学

【研究領域課題番号】16H02658 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

エピゲノム / 脂肪細胞 / 生活習慣病 / 環境 / メタボリックシンドローム

【研究成果の概要】

研究目的：エピゲノムは塩基配列を変えず、DNAやヒストンの化学修飾により遺伝子発現を変える環境への適応機構であり、生活習慣病発症に深く関与する。しかし、多様な外的環境の変化に対応して、どのように特異的にエピゲノムが変化するのか、その一連のメカニズム解明は不十分である。申請者は、環境変化に対するエピゲノム修飾酵素の翻訳後修飾とこれによって規定されるタンパク質複合体形成がクロマチン構造変化の初期応答 (1st step) として鍵となることを解明した。本研究では翻訳後修飾とタンパク質複合体解析を行い、環境刺激による初期応答からエピゲノム変化をともなう持続応答 (2nd step) へ至るまでのメカニズムを解明する。
成果：環境からの刺激（寒冷）がエピゲノムに統合されるかを解析した。マウスを寒冷下で飼育し、皮下脂肪組織を採取し、遺伝子の発現解析を行い、さらに、クロマチン免疫沈降法によってヒストンH3の9番目のリジンのメチル化を解析した（ChIP解析）。この結果、30℃で飼育したマウスに比べ、寒冷(4℃)で飼育したマウスは抑制系のクロマチンの修飾が減少した。これに対応して白色脂肪組織において熱産生遺伝子の上昇がみられ、白色脂肪組織がベージュ化していることが確認された。
さらに、ヒストンリジンの脱メチル化酵素KDMの遺伝子欠損マウス（KOマウス）と野生型マウスを寒冷環境下で飼育し同様の実験を行った。この結果、野生型マウスでは白色脂肪組織の褐色化の組織像が得られたのに対し、KOマウスでは褐色化が著しく減弱していた。ヒストンリジン残基の抑制修飾もKOマウスでは高値にとどまった。以上より、KDMが寒冷を感知しヒストンの抑制化修飾を脱メチル化することによって遺伝子発現に寄与することが示された。
本研究は現在、基盤Ｓ(課題番号16H06390)にて継続進行中である。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2017-03-31

【配分額】46,670千円 (直接経費: 35,900千円、間接経費: 10,770千円)

【研究分野】腎臓内科学

【研究領域課題番号】15K09296 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ミネラルコルチコイド受容体 / 転写共役因子 / エピゲノム / 高血圧 / 生活習慣病

【研究成果の概要】

ミネラルコルチコイド受容体（MR）のエピゲノムを介した転写活性化の分子メカニズムの解明のため、新規MR相互作用因子スクリーニングで得られた因子のうち、脱メチル化酵素であるten-eleven　translocation 2(TET2)に注目した。TET2のknock downによりアルドステロンによるMR標的遺伝子のSGK1とENaCのmRNAレベルの増加の抑制が認められ、TET2はMRの転写活性を促進する転写促進因子であることが示唆された。他のMRスクリーニングで同定されたエピゲノムに関連する因子についても転写共役因子である可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)

【研究分野】応用健康科学

【研究領域課題番号】26560395 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生活習慣病 / エピゲノム / ヒストン修飾酵素

【研究成果の概要】

近年、CRISPR-CAS9システムによるゲノム編集技術、これを応用したengineered DNA-binding molecule-mediated chromatin immunoprecipitation (enChIP) 法が開発され、特異的な遺伝子座に結合する核酸やタンパク質の解析が可能となりつつある。本研究ではこれらの技術を用いて実際にβ1アドレナリン受容体遺伝子Adrb1の遠隔エンハンサーを欠失させ、アドレナリン刺激依存的な転写誘導が見られなくなること、そして、このメカニズムとしてクロマチンの高次構造変化が損なわれることを示した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2014-04-01 - 2016-03-31

【配分額】3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)