Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

水晶体 / 水チャネル / 白内障 / 細胞接着 / アクアポリン / チャネル / 蛋白質 / 生理学

本研究では、水晶体特異的な水チャネルであるアクアポリン0 (AQP0) の物質透過能および、細胞接着能について検討した。
（１）物質透過能解析は、AQP0を恒常的に発現させたL細胞（L-AQP0）および、アフリカツメガエルの卵母細胞を用いて検討した。その結果、AQP0は水だけではなくアスコルビン酸を透過することが明らかとなった。また（２）細胞接着能解析の結果、L-AQP0とベクターコントロールあるいは、L-AQP0とAQP1安定発現L細胞の間で接着は認められなかったが、L-AQP0同士の組み合わせでのみ接着細胞が観察された。

臨床神経科学 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 医療・福祉 / 蛋白質 / 生理学 / タンパク質

申請者らが世界で初めて作製したジヒドロプテリジン還元酵素の遺伝子破壊マウスにおいて、セロトニン欠乏が起こりPTSD様症状を発症する機序について解析した。その結果、本マウスで生じている高フェニルアラニン血症が主な原因となり、高度の脳内セロトニンの欠乏が起きていること、低フェニルアラニン食により血中フェニルアラニン濃度を低下させると、脳内セロトニンも増加することを明らかとした。

開口放出 / ミオシン2 / マイクロRNA / ホルモン / 神経内分泌細胞 / バイオイメージング / 細胞骨格 / 分泌顆粒 / 可視化 / 生体分子 / 生理学 / 蛋白質 / 神経・脳

私達は環境変化に対応するため、ホルモンを分泌することにより体内の恒常性を一定に保っている。この機構の破綻は、アレルギー、糖尿病等の種々の疾患に直結する。本研究では、ホルモン分泌制御を行うタンパク質(ミオシン2)を同定し、その機能を生化学・生理学・バイオイメージングなど様々なアプローチで解析することにより、ホルモン分泌の仕組みを分子レベルで理解することが可能となった。

可視化 / 生体分子 / 生理学 / 蛋白質 / 脳・神経 / 開口放出 / ホルモン分泌 / 全反射蛍光顕微鏡 / イメージング / 小胞輸送 / シナプトタグミン / 分泌顆粒輸送 / 低分子量GTP蛋白質 / Rab / ドッキング

私達の身体は環境変化に対応するため、ホルモンを分泌することにより体内の恒常性を一定に保っている。この機構の破綻は、アレルギー、糖尿病等の種々の疾患に直結する。しかしホルモン分泌の詳細な分子メカニズムについては解明されていない。そこで、超高感度、超高解像度を持つ蛍光顕微鏡を新規開発し、内分泌細胞から起こるホルモン分泌反応を直接可視化計測することに成功した。そして、ホルモン分泌制御機構の詳細な分子メカニズムの一端を解明した。

シグナル伝達 / 遺伝学 / 生理学 / 細胞・組織 / 蛋白質

インスリン/IGFシグナリング(IIS)経路とAMP活性化キナーゼ(AMPK)経路は、糖尿病や腫瘍形成に深く関与し、mTOR経路においてクロストークすることが示唆されてきた。これらの情報伝達経路は動物間で高度に保存されているが、mTORの活性制御やその下流因子は不明な点が多い。これまでに、我々は線虫のIIS経路とAMPK経路は飢餓時の生存維持や細胞増殖の抑制に重要である知見を得てきた。そこで今回の研究では線虫の順遺伝学を駆使して、IIS経路とAMPK経路の下流で働く新規遺伝子の探索を試みた。まず、IIS経路が恒常的に活性化しているPTEN(daf-18遺伝子)とAMPKのαアイソフォームをコードする二つの遺伝子(aak-1,2)がmTORやそれと相互作用するraptorやrhebと遺伝学的相互作用することを認め、哺乳動物と同様に線虫でもIIS経路とAMPK経路の下流でmTOR経路が機能することが示唆された。しかしながら、mTORの重要な下流因子であると考えられているS6キナーゼのnull変異はPTENやAMPK変異体の表現型を抑制しなかった。S6キナーゼ以外にmTORの下流因子として4E-BPが他の動物では存在するが、線虫には保存されておらず、mTORは未知の基質を介して細胞増殖を制御している可能性が示唆された。そこで、mTORの近傍や下流で機能する未知の因子を同定するべく、飢餓時の生存率を指標として幾種類かの順遺伝学スクリーニングを行った。その中で、AMPK変異体の飢餓時の生存率を抑制する変異体としてtd81が単離された。現在td81のポジショナルクローニングを進めており、その原因遺伝子は既知のmTOR経路の遺伝子でない知見が得られている。今後原因遺伝子を同定し、哺乳培養細胞実験系で機能解析を進めていく予定である。

【研究分担者】
徳岡宏文	東京工業大学	大学院・生命理工学研究科	助教	(Kakenデータベース)