【研究領域課題番号】20H04339 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

環境化学物質 / 脳発達 / エピジェネティクス / メタボローム / miRNA / エピゲノム

【研究成果の概要】

本研究の目的は、周産期化学物質曝露により引き起こされる成長後の脳機能異常の発生メカニズムの解明である。目的達成に向け、本年度は①周産期化学物質曝露による成長後の異常を引き起こす素因の解明、②成長後の脳機能異常につながる素因の発生時期と保持、それに伴う遺伝子・タンパク発現と表現型の変化への影響の検証の2目標に関する研究を行った。
①について、これまでに周産期甲状腺機能低下症マウスから明らかとなっている発達・発育期（離乳時）の脳（小脳）のエピゲノム変化を見出していることから、成長後（9~10週齢）のエピゲノム状態について解析を行った。その結果、離乳時のエピゲノム変化が維持されていることを確認した。一方、発達に伴って変化したと考えられるエピゲノム変化も検出された。また、遺伝子発現変化とエピゲノム変化の関連について、特に発現調節に関わるプロモーター領域のメチル化に着目して解析した結果、メチル化の変化によって発現が変化する小脳発達関連遺伝子候補が抽出された。現在、DNAメチル化阻害剤を用いて、上記の異常なエピゲノム変化を抑制できるかを検証している。
②については、miRNAを中心に解析を行った。これまでの網羅解析から明らかとなっている個々のmiRNAの発現について確認したところ、一部のmiRNAの発現が変化していることを確認した。合わせて、各miRNA群と小脳組織のマイクロアレイ解析の結果と比較したところ、小脳発達に関連する遺伝子を抑制しうるmiRNA候補が明らかとなった。現在、特定のmiRNAの機能を抑制するmiRNA Inhibitorの検討を進めている。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】14,300千円 (直接経費: 11,000千円、間接経費: 3,300千円)

【研究領域課題番号】19K11639 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

大腸癌 / 腸内細菌叢 / エピゲノム / メタボローム

【研究成果の概要】

わが国の悪性新生物による死因は、全死因の28.5%を占め、大腸癌の死亡率は、男性で3位、女性で1位である。この大腸癌の発症・進展には食事などの環境因子が与える影響が非常に大きいが、その詳細なメカニズムは未だ多くが明らかになっていない。本課題では、新たに作製した生理活性物質ISPP1の欠損マウスの解析を行い、ISPP1の発現・分泌低下を介した食事誘導性の大腸癌発症メカニズムの一部を明らかにした。

【研究の社会的意義】

激増する大腸癌の発症・進展の抑制は、医療費の面からも、活力ある高齢化社会の実現に向けて、行政上重要な課題である。数多くの疫学研究、また動物モデルを用いた実験によって、食事などの環境因子が大腸癌の発症・進展に関与していることが示されているにも関わらず、その詳細なメカニズムは未だ多くが明らかになっていない。本研究の成果は、分野の垣根を越えて学術上のインパクトを与え、学術的意義が高いと考えられる。さらに、画期的な食環境が提案でき、大腸癌予防医療・治療薬の開発の道を切り拓き、健康増進の寄与に加え、医療経済的にも貢献をもたらす可能性があり、社会的意義も高いと考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2019-04-01 - 2022-03-31

【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

【研究分野】血液内科学

【研究領域課題番号】16H06391 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

白血病幹細胞 / TIM-3 / 治療抵抗性残存白血病 / メタボロミクス / 微小残存病変 / メタボローム / アミノ酸代謝 / シグナル / 骨髄系腫瘍 / 自己複製能力 / 代謝 / がん幹細胞 / エピゲノム / 微小環境

【研究成果の概要】

我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを世界に先駆けて報告した。本研究では、TIM-3のリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析に取り組み、TIM-3シグナル解明に加えて、新規のヒト骨髄系白血病幹細胞が依存する幹細胞性維持機構の解明に取り組んだ。その結果、複数の白血病幹細胞が依存する細胞生物学特性および、それらを標的とした新規治療標的分子の導出に成功した。

【研究の社会的意義】

本研究から得られた知見は、ヒト骨髄性腫瘍において、TIM-3シグナルを含めて白血病幹細胞を標的とした治療戦略の合理性を担保するものである。さらに複数のプロジェクトを有機的に結合させることで、新規のヒト白血病幹細胞特異的な治療標的分子群を同定することに成功し、今後の新規研究への発展性も高い研究を遂行することができたと考えられる。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2016-05-31 - 2021-03-31

【配分額】154,050千円 (直接経費: 118,500千円、間接経費: 35,550千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】24380072 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

メタボロミクス / 統合オミクス / 腸内細菌 / 腸内代謝産物 / 短鎖脂肪酸 / 酪酸 / 炎症 / 制御性T細胞 / 腸内細菌叢 / メタボロゲノミクス / 腸内エコシステム / メタゲノミクス / メタボローム / エピゲノム / オミクス / 代謝産物 / 免疫修飾因子

【研究成果の概要】

腸内細菌叢と宿主粘膜免疫系に関連する近年の報告から、主要な腸内細菌群の一つであるクロストリジウム目細菌群が、アレルギーや炎症性腸疾患などの抑制に重要な役割を担う制御性T細胞（Treg細胞）の分化・誘導を促すことが報告されたが、その分子機構は不明であった。そこでクロストリジウム目細菌群定着マウスに、高繊維食または低繊維食を与えることで腸内環境に摂動を与え、その変化を統合オミクスにより解析した。その結果、腸管内でクロストリジウム目細菌群が食物繊維の発酵代謝により産生する酪酸が、大腸粘膜におけるナイーブT細胞からのTreg細胞への分化をエピジェネティックに誘導することを明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2015-03-31

【配分額】18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)