【研究領域課題番号】20H03794 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

大脳電気刺激 / 迷走神経刺激 / 神経ネットワーク / てんかん / 記憶 / 大脳皮質ネットワーク / 多点脳表脳波 / てんかん外科 / 海馬

【研究成果の概要】

本研究の目的は、大脳への電気刺激や外科的介入がもたらす機能的変化及び形態的変化を明らかにすることである。特に長期刺激や手術後長期の変化を、大脳皮質局所から大脳全体までマルチスケールに捉えることを目標とする。すなわち、(1) ラット迷走神経刺激(VNS)長期刺激モデルを用いた聴覚野皮質と海馬における局所微小ネットワーク特性の変化と形態的変化の検証、(2) ミニブタ脳表電気刺激モデルを用いた脳回単位での多点脳表脳波とfunctional near-infrared cortical imagingによる機能的ネットワーク特性の変化と形態的変化の検証、(3) ヒトてんかん手術およびVNSによる大脳全体のネットワークと形態変化の検証を行う。R2年度の大部分は新型コロナウィルス感染症により研究が停止した。R3年度より実質的に研究を再開した。(1)では成体ラットでまず急性刺激実験を行い、VNSがノルアドレナリン作動性ニューロン及びコリン作動性ニューロンを通じて聴覚野における刺激へのオンセット反応と高周波活動を亢進させることを見出した。誘発電位P1は視床から皮質への出力を、高周波帯域の活動は皮質内を伝播するボトムアップの情報伝達を表しているとされており、VNSがボトムアップ方向の情報処理を高めることが示唆された。さらに長期刺激モデルの準備を進めた。(2)についてはブタ実験のために多施設から共同研究者が集合する必要があったが、残念ながら新型コロナ感染症の影響でブタ実験の継続が困難となった。すでに実験が完了している皮質切開の皮質誘発電位に対する影響についてまとめて論文作成を進めた。(3)については、これまで側頭葉切除や海馬多切術の前後のfMRIによる記憶課題での賦活領域や安静時ネットワークの解析を行い、記憶の一時的障害とその後の回復の背景をなす機能的ネットワーク変化を明らかにした。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2020-04-01 - 2023-03-31

【配分額】17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円)

【研究領域課題番号】18H03944 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

生物時計 / 記憶想起 / 海馬 / cAMP / ドーパミン / 記憶固定化 / 時計遺伝子 / サーカディアンリズム / アルツハイマー型認知症 / 社会記憶 / BMAL1 / 転写因子 / AMPA型グルタミン酸受容体 / ｃAMP / 記憶 / 想起

【研究成果の概要】

分子遺伝学的な解析により、時計遺伝子BMAL1が神経伝達物質ドーパミンからドーパミン受容体D1/D5、そして、cAMP産生に至る情報伝達経路を活性化し、AMPA型グルタミン酸受容体サブユニットGluA1の845番目のセリン残基をリン酸化することで、海馬依存的な記憶想起を正に制御することを明らかにした。この発見は生物時計が記憶想起制御に役割を果たすことを示すものである。一方、記憶想起を改善するツールとして、必須アミノ酸ヒスチジンを同定した。

【研究の社会的意義】

本研究において、記憶を思い出すことに必要な分子メカニズムが明らかにされた。特に、24時間周期の生活リズムを産みだす生物時計が記憶を思い出しやすくさせていることが本研究によって初めて明らかにされた。また、記憶を思い出しやすくする身近な物質として、必須アミノ酸の一つであるヒスチジンが同定されたことから、ヒスチジンが認知症を代表とする記憶障害の改善に貢献することが期待される。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】44,330千円 (直接経費: 34,100千円、間接経費: 10,230千円)

【研究分野】神経科学およびその関連分野

【研究領域課題番号】17K19464 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

記憶忘却 / 神経新生 / 海馬 / トラウマ記憶 / PTSD / 薬物依存症 / 恐怖記憶 / 記憶消去 / 薬物依存 / 精神疾患 / トラウマ / 記憶 / 依存症 / うつ病 / 不安障害

【研究成果の概要】

ストレス体験の記憶が発症の根底にあるうつ症状や、薬物依存の新規改善方法開発を目指して、海馬神経エンハンサーによる記憶忘却効果の有用性を検討した。その結果、海馬神経新生エンハンサーであるメマンチン投与によって、マウス社会的敗北ストレスによるPTSD様症状の改善、また、場所嗜好性課題におけるニコチン依存記憶の忘却が観察された。以上より、ストレス・薬物等体験によるエピソード記憶の忘却誘導による治療法の有効性が示唆された。

【研究の社会的意義】

現在、PTSDや薬物依存症に有効な治療薬はなく、その治療に認知行動療法が用いられているが、その治療は長期間にわたり、患者と医師双方の負担が大きい。本課題で提言した海馬神経新生エンハンサーによる記憶忘却促進法は、神経新生促進剤を服用するだけで、ストレスや薬物記憶を忘却させて症状を軽減するものであり、認知行動療法を必要としない点でメリットが大きい。しかも、忘却を人為的に誘導するとは言え、海馬神経新生は運動によっても促進されるため、ヒトが先天的に備えている記憶忘却能力を用いて、トラウマや薬物記憶を弱めているに過ぎない。従って、本方法により、患者の負担が少なく、体に優しい治療が可能になると考えられる。

【研究種目】挑戦的研究(萌芽)

【研究期間】2017-06-30 - 2019-03-31

【配分額】6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)

【研究分野】脳神経外科学

【研究領域課題番号】17H04305 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

てんかん / 記憶 / 神経ネットワーク / 海馬 / 迷走神経刺激 / 光トポグラフィー / 機能的MRI

【研究成果の概要】

本研究では、てんかんと記憶に関わる大脳ネットワークに対する外科的介入や電気刺激による介入の影響を検討した。モデルはラット、ミニブタ、そしてヒトにおけるてんかん手術を用いた。迷走神経刺激が大脳皮質の各層へ異なる影響を及ぼしていることを見出した。また、脳回と脳溝が発達したブタにおける多点記録システムを確立した。ヒトの記憶について機能障害と機能回復に伴う賦活パターンの変化が手術操作の加わった側頭葉内側に留まらず広範囲であることを見出した。これらの結果は、てんかんや記憶のmodulationに対して、焦点に対するアプローチよりもネットワークに対するアプローチがより有効である可能性を示唆するものである。

【研究の社会的意義】

てんかんに対する新しい手術や電気刺激による介入は、てんかん焦点の単純な切除や抑制ではなく、生理的・病的な機能ネットワークの修飾として作用している可能性が示された。「新しい手術手技や電気刺激は、てんかんや記憶に関するネットワーク全体を変調させることによってその効果を発現している」との仮説に基づいて、その機構を理解し、治療効率を高めることは、革新的治療の開発につながる可能性があり、そのインパクトには計り知れないものがある。特に、本研究のような広帯域の機能的ネットワークに注目した研究は世界でも最先端のもので本邦ではいまだ稀少でその意義は大きい。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】応用分子細胞生物学

【研究領域課題番号】15H02488 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

概日時計 / 記憶想起 / 時計遺伝子 / 海馬 / cAMP / ドーパミン / 記憶固定化 / 脳疾患 / サーカディアンリズム / 生物時計 / BMAL1 / CREST / 脳・神経 / 記憶 / 神経科学 / 想起

【研究成果の概要】

時計遺伝子BMAL1のコンディショナル変異マウスを用いた解析から、BMAL1によって産生される海馬の時計機能が社会認知記憶及び恐怖条件づけ文脈記憶などの海馬依存性記憶想起を制御すること、さらに、記憶想起の効率が時間帯によって変化することが本研究によって初めて明らかとなった。この海馬時計による想起には神経伝達物質ドーパミンからドーパミン受容体D1/D5、そして、cAMP産生に至る情報伝達経路の活性化が必要であることも明らかにされ、記憶想起を担う分子機構も解明された。

【研究の社会的意義】

本研究から、思い出（想起）しやすい時間帯と、思い出しにくい時間帯があり、時計遺伝子BMAL1を中心とする体内時計がこの記憶想起を制御することが初めて明らかにされた。さらに、この記憶想起にはドーパミンによるcAMP情報伝達経路の活性化が必要とされる分子機構も明らかにされた。これまでに記憶想起の分子機構は明らかにされていなかったが、この記憶想起の分子機構に基づき、記憶想起改善の観点から、新たな認知症治療開発や、加齢に伴う認知機能低下の対策が進むと考えられる。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2015-04-01 - 2019-03-31

【配分額】33,540千円 (直接経費: 25,800千円、間接経費: 7,740千円)

【研究分野】神経生理学・神経科学一般

【研究領域課題番号】15K18332 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

海馬 / 神経細胞新生 / 歯状回 / 神経新生 / 記憶

【研究成果の概要】

海馬歯状回では神経細胞新生が生涯続き、記憶の形成や消去、忘却、記憶パターンの分離に重要な働きを担っていると報告されている。しかし、記憶課題遂行中の新生神経細胞の具体的な活動パターンはほとんど明らかになっていない。本研究では記憶想起課題中の新生細胞、成熟細胞をカルシウムイメージング法により観察し、記憶想起課題中の新生、成熟細胞の活動を明らかにした。その結果、新生細胞では成熟細胞に比べて行動による発火率の変動が少なかった。新生細胞は成熟細胞の活動を抑制しているとの報告があることから、新生細胞は成熟細胞の過剰な活動を定常的に抑制し記憶の精度を上げている可能性が示唆された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】神経生理学・神経科学一般

【研究領域課題番号】26640014 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脳・神経 / 神経科学 / 記憶制御 / 海馬 / 記憶固定化 / 記憶再固定化 / 行動学 / 記憶 / 固定化 / 想起

【研究成果の概要】

記憶固定化の意義として、「組織レベルの固定化 = 海馬非依存的記憶への変化」と考えられている。本課題では、我々が開発した恐怖条件付け文脈課題をベースにした解析系を用いて、他グループの知見を再現しつつ、「古い記憶」の性状を解析し、「組織レベルの固定化」の意義を再考し、「古い記憶」制御に対する海馬の役割を再検証した。その結果、古い恐怖記憶を長く想起させると海馬が活性化され、より正確な記憶が想起され、海馬依存性が高まることが強く示唆された。以上より、組織レベルの固定化が完了した古い記憶の場合、短い想起時間では海馬は活性化されず、海馬が活性化され、正確な記憶が想起されるまでに時間を要すると考察した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2014-04-01 - 2016-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】食品科学

【研究領域課題番号】17658060 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

海馬 / 記憶 / ニューロン新生 / フラボノイド / 成体脳のニューロン新生 / 食品フラボノイド / カテキン / 神経幹細胞

【研究成果の概要】

近年、記憶にかかわる海馬においては、どんなに年をとっても新しくニューロンが生み出されていることが発見され、この現象が大いに注目されている。ところがこの新生ニューロン数は加齢とともに激減することも知られており、新生ニューロンを増やす諸条件の検索が望まれていた。本研究ではマウス脳梗塞モデルを用いて、その脳保護作用が確認されていたフラボノイド(カテキン)を使用して、ニューロン新生に対する効果を検証した。核酸アナログであるBrdUを成体マウス(8週令以上)に投与し分裂中の神経幹細胞をラベルした。そして、この2週間後ならびに6週間後にマウスより脳を取り出し、新しく生み出されたニューロンの数をダブルブラインド条件下で共焦点顕微鏡解析することにより、計測した。有意差検定の結果、カテキンによって、わずかではあるが、統計的に有意に新生ニューロンの数が増加することがわかった。
この効果の仕組みを探るために、カテキンが血管内皮細胞に作用していることを想定し、マウス血管内皮細胞由来培養細胞株であるbEnd3細胞を用いて、生化学的な解析を行った。この細胞が、神経栄養因子の産生を誘導するeNOS分子を発現していることをウェスタンブロッティング法で確認した。そこで、bEnd3細胞をカテキンで刺激することで、NO産生が起こるかどうかを調べた。数回の実験において、カテキン刺激によりNOの産生が高まる傾向が見られたが、その応答にはばらつきがあり、なかなか再現性のよい結果が得られなかった。仕組みの解明には、他の細胞ラインあるいはインビボの実験が必要であると思われた。本研究の結果から、詳細な応答機構は未解明ではあるが、フラボノイド類により、海馬ニューロン新生が高められ、海馬回路の機能が保持されていることが推測された。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2005 - 2006

【配分額】3,500千円 (直接経費: 3,500千円)

【研究分野】応用分子細胞生物学

【研究領域課題番号】17380199 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

神経幹細胞 / 学習 / GABA / 海馬 / 成体 / シータ波 / カルシウム / 画像イメージング / ニューロン新生 / 神経回路再生 / 脳梗塞 / 成体(大人) / 霊長類モデル / 記憶 / 成体脳のニューロン新生

【研究成果の概要】

「人間の脳の細胞数は、子供のころにピークに達した後に、年をとるとともに衰える一方である」と考えられてきた。ところが、近年、記憶にかかわる海馬においては、どんなに年をとっても新しくニューロンが生み出されていることが発見され、この現象が大いに注目されている。申請者らは、これまでに、ネスチン-GFPトランスジェニックマウスを使用することで、成体海馬の神経幹細胞(タイプ1とタイプ2)を急性脳スライス内で同定し、蛍光顕微鏡下で神経幹細胞に膜電流記録用の微小ガラスピペットを接着させる技術を開発した。本研究のポイントは、成体脳において、海馬回路網が、新生ニューロンの分化過程をどのように制御しているかについて、分子レベルで明らかにする点にあった。研究の結果、タイプ2神経幹細胞がGABA線維の入力を受けていることがわかった。そして、特に、学習記憶時などに海馬に観察されるシータ波によって、タイプ2神経幹細胞にGABA性膜電流応答が誘起されることが判明した。また、抗体電子顕微鏡観察により、GABA線維がタイプ2神経幹細胞に到達していることが示唆された。阻害薬を用いた薬理解析により、この神経刺激を仲介している分子がGABA_A受容体であることが示された。薬理的にGABA刺激を行うと、タイプ2神経幹細胞にカルシウム応答が誘起されることを顕微鏡画像イメージング解析により見出された。このGABA性刺激によりニューロンへの終末分化が促進されることが推定されたため、GABA系に作用する薬剤(作動薬と阻害薬)をマウスに投与した。この結果、GABA刺激により、タイプ2神経幹細胞からニューロンへの分化が促進されることが確かめられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2005 - 2006

【配分額】14,800千円 (直接経費: 14,800千円)

【研究分野】神経科学一般

【研究領域課題番号】16650066 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ラット / 長期増強 / 海馬 / 記憶 / 神経新生 / 扁桃体 / シナプス伝達 / 突然変異 / 遺伝子操作

【研究成果の概要】

1.転写因子であるPax6のヘテロ接合体変異ラットの海馬スライス標本を用いて電気生理学的解析を行った。Pax6変異ラットでは海馬歯状回での成体ニューロン新生が減少していることがすでに明らかになっているため、野生型と変異型ラットより得られたスライス標本において、歯状回での長期増強(LTP)に異常がみられるかどうかを検討したが、GABA_A受容体を部分的にブロックした条件下での高頻度刺激によるLTPの誘導・発現には差がみられなかった。現在、膜電位感受性色素や多点記録電極を用いて、変異型ラットにおいて興奮の2次元的な広がりに異常が見られるかどうかを検討している。
2.NMDA受容体のNR2Bサブユニットの細胞内ドメインのチロシン残基で最も強くリン酸化されるTyr1472をフェニルアラニンに置換したNR2Bサブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を行った。このノックインマウスでは、何も処理しない状態で扁桃体でのNR2Bのチロシンリン酸化の程度が5分の1程度に減少していた。このノックインマウスの扁桃体では、光学顕微鏡レベルでは構造的な異常は見られなかったが、電子顕微鏡レベルではNR2Bサブユニットの分布に異常が観察された。また、扁桃体スライス標本では、扁桃体外側核での通常のシナプス伝達そのものには異常がなかったが、LTPが顕著に障害されていた。さらに、個体レベルでは、音刺激による恐怖条件付けに異常が観察され、NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化がシナプス可塑性や恐怖学習に重要な役割を果たすことが明らかとなった。現在、このノックインマウスの海馬歯状回におけるニューロン新生と可塑性に異常があるかどうかを検討している。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2004 - 2005

【配分額】3,400千円 (直接経費: 3,400千円)

【研究分野】神経科学一般

【研究領域課題番号】15200024 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

グルタミン酸 / NMDA受容体 / 海馬扁桃体 / 記憶・学習 / シナプス伝達 / 可塑性 / マウス / チロシンリン酸化 / 恐怖学習 / 海馬 / 扁桃体 / アセチルコリン / チロシリン酸化 / アルツハイマー病 / 記憶 / 発達

【研究成果の概要】

動物が成長するにしたがって学習能力を獲得していく過程の分子機構についてはまったく不明であるといっても過言ではない。本研究計画では、それを世界に先駆け明らかにすることを目指すとともに、その研究成果を応用して、より効率的な学習法開発のための基礎的データを得ることを目的とした。具体的には、マウスやラットの海馬や扁桃体のスライス標本を用いて、シナプス伝達とその可塑性を電気生理学的に解析するとともに、遺伝子改変マウスなどの機能解析を行って、記憶能力を決定する分子機構の解明を進めた。おもな研究成果としては、マウスのApoEの代わりに、アルツハイマー病の危険因子とされるヒトのApoE4を発現するノックインマウスを用いて海馬スライスCA1領域におけるLTPを比較・検討したところ、若年変異マウスではLTPの増大が観察されたが、成体変異マウスでは異常はみられなかったことから、ApoE4は年齢依存的にシナプス可塑性を調節することが明らかとなった。また、チロシン脱リン酸化酵素であるPtprzを欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。これら以外にも多くの機能分子の遺伝子改変マウスの解析などを進め、数多くの研究発表を行った。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2003 - 2005

【配分額】40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円)

【研究分野】実験系心理学

【研究領域課題番号】13301005 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

海馬 / 空間認知 / 記憶 / 学習 / キンカチョウ / マウス / ラット / サル / ハト / キンギョ

【研究成果の概要】

本研究は海馬認知機能を比較心理学的に解明することを目的として出発したものである。そのため、魚類、鳥類ラット、サル、ヒトの各研究チームを構成し、相互に連携をとりつつ研究を行った。魚類についてはモリス型迷路に相当するものを考案し、大脳背内側部に海馬と機能的に対応する部位を同定することができた。また、鳥類では海馬損傷が条件性弁別を阻害しないことを明らかにした。さらに、神軽毒による海馬内側部、海馬傍部、海馬全体の3種類の損傷を行い、空間弁別の形成は海馬全体の損傷においてのみ認められることを明にした。また、国外研究協力者であるH-J. Bischofとの共同研究では、キンカチョウの空間記憶における海馬機能を明らかにした。ラットではホーミング課題実験により、海馬損傷ラットの餌持ち帰り行動の失敗が観察された。また、イボテン酸による海馬CAIの選択的損傷がモリス水迷路での場所課題で障害を示すことが明らかとなった。サルでは脳虚血によるCAI損傷を行い、少数刺激セットでは見本合わせに障害が見られたが、多数刺激セットでは障害が見られず、海馬が刺激間の干渉作用を解決する機能を持つことが示唆された。ヒトでは海馬損傷患者が通常の短期記憶課題では顕著な障害を示さなかったのに対し,虚再認課題では成績の低下を示すことがわかった.この結果から,符号化時の文脈判断と意味処理に,海馬が関与する可能性が示唆された.これらの成果を踏まえて、国外から海馬研究者を招聘し、最終年度に慶應義塾大学でComparative study of hippocampal functionsという国際シンポジウムを行った。この成果は他のinvited authorsの原稿を含めてReviews in Neurosciencesの特集号として編纂作業が進んでおり、2005年中に出版される予定である。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2001 - 2003

【配分額】36,010千円 (直接経費: 27,700千円、間接経費: 8,310千円)

【研究分野】病態医化学

【研究領域課題番号】11470039 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

NMDA受容体 / APC / 癌抑制遺伝子 / PSD-95 / SPAL / 記憶 / 長期増強 / シナプス可塑性 / 神経 / 海馬 / NMAD受容体 / DLG

【研究成果の概要】

シナプス可塑性に関わるNMDA受容体の調節、シグナル伝達機構の理解には、NMDA受容体と複合体を形成する蛋白質の同定と機能の解析が極めて重要であると考えられる。我々は、NMDA受容体がDLGファミリーの蛋白質PSD-95を介して大腸癌の癌抑制遺伝子APCの産物をはじめDAP、新規GAP(SPALと命名)、LGN、Fynなど多数の分子と複合体を形成していることを見出し、これらの蛋白質の機能を解析した。
1)APC-PSD-95-NMDA受容体複合体はAPCが結合したPSD-95とNMDA受容体が結合したPSD-95が多量体をつくることにより形成されると考えられた。PSD-95との結合部位の欠失したAPCを発現するマウスは体が小さく、運動能および日周リズムの軽度の異常がみられた。water mazeの実験からは目立った学習能の低下は見出されなかった。
2)PSD-95のguanylate kinaseドメインに結合するSPALは、GAPドメイン、PDZドメイン、leucine zipperドメインをもつ分子量約200kDaの蛋白質で、Rap1特異的なGAP活性をもち、特に海馬、嗅球、大脳皮質などで強く発現していた。また、培養海馬神経細胞では細胞体に加えてシナプスに濃縮していることが観察された。さらに免疫沈降実験によりSPALはNMDA受容体-PSD-95複合体に含まれていることが明らかになった。NMDA受容体を介したシグナル伝達に関与する可能性を検討したところ、培養海馬神経細胞にNMDAを作用させた時に脱リン酸化をおこすこと、活性化がおきることが見出された。さらにSPALの機能を明らかにするためにSPAL遺伝子破壊マウスの作製を進めた。また、SPALのPDZドメインおよびleucine zipperに結合する蛋白質を見出し解析を進めた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】1999 - 2000

【配分額】14,500千円 (直接経費: 14,500千円)

【研究分野】神経科学一般

【研究領域課題番号】09480227 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

海馬 / 長期増強(LTP) / アデノシン / CA3-CA2-CA1 / 記憶 / LTP / 長期増強 / 光学的測定 / 膜電位感受性色素 / 海馬スライス / 光学的測定法 / アデノシンA1受容体

【研究成果の概要】

記憶のシナプスメカニズムの一つとして、同一シナプスの高頻度刺激で誘発するシナプス伝達効率の長期増強(LTP)が見いだされて以来、その分子メカニズムが盛んに研究されてきた。しかし、物事を記憶するときには、激しい情動により突然目の前の光景が鮮明に記億に焼き付けられるような場合もある。このことは、単に同一シナプスを繰り返し使用してシナプスを強化するシステム以外にも、何らかの情動刺激によりスイッチが入るような記憶のシステムが存在する事を示唆している。
3年間の本研究により、海馬内の主な情報伝播経路としてCA3-CA1経路の他に、CA3-CA2-CA1経路が存在する事を、光学測定法により確認した。これまでCA2領域は独立した機能を持つ領域とは見なされていなかったので、これは新しい発見であった。また我々は、CA2の神経活動がアデノシンA1受容体拮抗薬で賦活化される事を見いだした。したがって、CA3-CA2-CA1経路は内因性のアデノシンにより制御されている可能性が示唆された。ところが、アデノシン受容体の分布に関する従来の報告には、この研究結果を裏付けるものが無かったので、我々はラット脳より精製されたアデノシンA1受容体に対する抗体による免疫組織染色を行った。その結果、アデノシンA1受容体はCA2領域により高密度に存在することがわかった。これらの研究結果により、内因性アデノシンにより性御される回路の切り替えによるnon-LTP型の記憶メカニズムが存在する事を示唆する事ができた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】1997 - 1999

【配分額】4,600千円 (直接経費: 4,600千円)

【研究分野】実験系心理学

【研究領域課題番号】09410028 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

海馬 / 空間記憶 / 鳥類 / 弁別 / 損傷実験 / ハト / 記憶

【研究成果の概要】

鳥類大脳尾側背内側部の解剖学的研究から当該部位が哺乳類鳥類海馬に相当することが示唆され、また鳥類空間記憶容量と海馬体積の間に相関関係があることが示されている。本研究では以下の海馬損傷の実験を行った。実験1:空間自動弁別形成は海馬損傷で障害されるが、色光自動弁別形成は障害されない。また空間弁別形成後の海馬損傷は弁別維持を障害しない。実験2:Repeated acquisionの手法により空間弁別獲得に対する海馬損傷の効果を検討したところ、障害効果がみられた。また、この障害は色手がかりを付加すると消失した。実験3:DRL10秒のスケジュール統制行動にたいする海馬損傷の効果を検討したが、遅延8秒であったも障害は見られなかった。実験5:条件性空間弁別への海馬損傷効果を検討したが、障害は認められなかった。実験6:Negative patterning弁別への海馬損傷効果を検討したが、課題自体の学習が困難であり、損傷効果は検出できなかった。以上のことからハト海馬は空間弁別の獲得の特化した機能を持つと考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】1997 - 1999

【配分額】11,800千円 (直接経費: 11,800千円)