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シグナル伝達に関するサイレントキーワード破骨細胞が含まれる科研費採択研究9件

シグナル伝達に関するサイレントキーワード破骨細胞が含まれる科研費採択研究 9件

次世代シーケンサーを用いた骨組織のエピジェネティクスと細胞間ネットワークの解明

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】26253075 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

破骨細胞 / エピジェネティクス / 次世代シーケンサー / PU.1 / IRF8 / NFATc1 / 骨代謝学 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

RANKLによる骨髄マクロファージ(BMM)から破骨細胞(OC)への分化誘導過程で、NFATc1とIRF8はそれぞれ促進的、抑制的に作用する。本研究では、ChIP-seqの手法を用いて、マウスのBMMとOCの活性化制御領域のモチーフ解析を行い、PU.1モチーフが両方に、IRF8とNFATc1はそれぞれBMMとOCのみに濃縮していた。
BMM特異的なPU.1結合領域はBMMでのIRF8結合領域と、OC特異的なPU.1結合領域はOCでのNFATc1結合領域と重なった。
破骨細胞分化では、PU.1がそのパートナーをIFR8からNFATc1に替え、エピジェネティクスと遺伝子発現を制御することが示唆された。

【研究代表者】

田中栄東京大学医学部附属病院教授 (Kakenデータベース)

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2014-04-01 - 2018-03-31

【配分額】41,340千円 (直接経費: 31,800千円、間接経費: 9,540千円)

【研究分担者】
廣瀬旬	東京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)
武冨修治	東京大学	医学部附属病院	講師	(Kakenデータベース)
門野夕峰	東京大学	医学部附属病院	准教授	(Kakenデータベース)
田中滋之	東京大学	医学部附属病院	その他	(Kakenデータベース)
安井哲郎	東京大学	医学部附属病院	講師	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
油谷浩幸	東京大学	先端科学技術研究センター	教授	(Kakenデータベース)

カルシウムオシレーション非依存的破骨細胞分化を担う分子群の探索と同定
【研究分野】生理学一般
【研究領域課題番号】23790265 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

シグナル伝達・分化 / 破骨細胞 / リン酸化 / イノシトール三リン酸受容体 / NFATc1 / Cot kinase / シグナル伝達 / 分化 / イノシトール３リン酸受容体
【研究成果の概要】

本研究期間内では、骨芽細胞と破骨細胞が直接接触することによりカルシウムオシレーション非依存的な破骨細胞分化シグナルが活性化すること、この分化シグナルを誘導する分子は骨芽細胞の膜画分に存在することが明らかとなった。また、骨芽細胞との接触により破骨細胞内のCotkinase(リン酸化酵素)が活性化され、破骨細胞分化のマスター分子であるNFATc1をカルシウム非依存的に活性化する分子機構を明らかにした。これらの結果は、新たなNFATc1活性化機構を通した破骨細胞分化制御機構を発見した、という点で非常に興味深い知見といえる。
【研究代表者】

黒田有希子慶應義塾大学医学部特任助教 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2011 - 2012
【配分額】4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)

代謝センサー分子ＡＭＰＫに着目した破骨細胞性骨吸収の機能制御

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】23592240 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 破骨細胞

【研究成果の概要】

本研究では、破骨細胞骨吸収のAMPK活性との関連性を検討した。AMPK α1, α2のリン酸化サイトに変異を入れると（T172A）、ドミナントネガティブ型(DN型)として働く。また、リン酸化サイトに加えて、C末端領域を削ると恒常的活性化型(CA型)として働く。これらの変異型遺伝子を組み込んだアデノウイルスを破骨細胞に感染させ、AMPKの直接の基質であるACCのリン酸化を評価したところ、DN型にでACCのリン酸化の低下、CA型にてリン酸化の上昇を認めた。しかしながら、複数のCA型、DN型のAMPKを導入した破骨細胞において、延命も骨吸収も大きな変化はなかった。

【研究代表者】

穴水依人地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所) 東京都健康長寿医療センター研究所研究員 (Kakenデータベース)

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2011 - 2013

【配分額】5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)

【研究分担者】
宮崎剛	地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)	東京都健康長寿医療センター研究所	研究員	(Kakenデータベース)
田中栄	東京大学	医学部附属病院・整形外科	教授	(Kakenデータベース)

RANKLリバース・シグナル阻害による骨粗鬆症治療の可能性検証
【研究分野】整形外科学
【研究領域課題番号】22791364 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

骨・軟骨代謝学 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 双方向シグナル / RANKL
【研究成果の概要】

刺激依存的なRANKL方向性輸送の足場として微小管が必要であり、刺激局所へ向かう微小管再構成にRac1/Cdc42、IQGAP1、CLIP170が関与する可能性を見出した。また、RANKビーズ刺激に伴いmTORC2が活性化し、刺激依存的RANKL移行過程に関与することを見出した。
【研究代表者】

本間雅東京大学医学部附属病院助教 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2010 - 2011
【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

生理学的モデルに基づいた分子標的薬による副作用発現プロファイルの予測

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】21390041 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 薬剤反応性 / キナーゼ / 分子標的薬 / オフ・ターゲット / 薬理学 / 薬物動態 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 双方向シグナル / RANKL / 薬物体内動態 / 毒性

【研究成果の概要】

チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)であるerlotinibおよびsunitinib投与時に出現する種々の副作用は、off-targetキナーゼ、STK10およびPHKG1/2に対する阻害を考慮することで説明可能であることが明らかとなった。TKIによる副作用発現予測には、臨床血中濃度におけるoff-targetキナーゼの阻害率を考慮することが極めて重要であると考えられた。

【研究代表者】

鈴木洋史東京大学医学部附属病院教授 (Kakenデータベース)

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究連携者】
樋坂章博	東京大学	医学部附属病院	准教授	(Kakenデータベース)
本間雅	東京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)
三浦将吾	東京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)
宮川清	東京大学	医学系研究科	教授	(Kakenデータベース)

新規破骨細胞分化メカニズムーカルシウムオシレーション非依存的メカニズムーの解明
【研究分野】生理学一般
【研究領域課題番号】21790220 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

分化 / 破骨細胞 / カルシウムオシリーション / 細胞融合 / シグナル伝達 / イノシトール三リン酸(IP3) / カルシウムオシレーション / 骨 / イノシトール3リン酸 (IP3) / IRBIT
【研究成果の概要】

IRBITノックアウトマウス由来の細胞を用いた解析により、IRBITをノックアウトすると多核の破骨細胞形成が亢進することが分かった。IRBITノックアウト細胞では、破骨細胞分化誘導時に観察されるカルシウムオシレーションを呈する細胞の割合が増えていること、細胞融合のステップが亢進していることから、IP_3Eを介したカルシウムシグナルが細胞融合を亢進する働きを担っていること、そのカルシウムシグナルはIRBITによって負に制御されていることが明らかとなった。
【研究代表者】

黒田有希子独立行政法人理化学研究所発生神経生物研究チーム基礎科学特別研究員 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2009 - 2010
【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

破骨細胞形成におけるRANK/TRAF6を介した新規シグナル伝達機構の解明
【研究分野】細胞生物学
【研究領域課題番号】20770153 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

発生・分化 / 細胞内シグナル伝達 / 骨代謝 / 破骨細胞 / アダブター分子 / シグナル伝達
【研究成果の概要】

破骨細胞は、古い骨組織を吸収・破壊することで骨の代謝維持を担っており、細胞膜に存在するRANKと呼ばれる受容体タンパク質が刺激を受けると分化誘導される。本研究では、RANKにはタンパク質間の会合を安定化させる機能をもつアミノ酸配列が存在すること、人工的に調製したそのアミノ酸配列は、破骨細胞の形成を顕著に抑制することを発見した。これらの発見は、骨粗鬆症など破骨細胞の形成異常が関与する骨疾患への新たな治療法開発に貢献すると考えられる。
【研究代表者】

合田仁東京大学医科学研究所助教 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2008 - 2009
【配分額】4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)

破骨細胞分化誘導時のカルシウム動態制御機構の解明
【研究分野】生理学一般
【研究領域課題番号】19890273 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

シグナル伝達 / 発生・分化 / 破骨細胞 / カルシウムシグナル
【研究成果の概要】

申請者はIP3R結合タンパク質の一つであるIRBITをノックダウンすると破骨細胞分化因子RANKLによって誘導されるカルシウムオシレーションの始まるタイミングが早まる傾向があることを見いだした。この結果より、IRBITが破骨細胞分化誘導時のカルシウム動態に深く関わっている分子であることが明らかとなった。そこで、破骨細胞分化時、および未分化時にそれぞれ特異的にIRBITに結合するタンパク質のスクリーニングを行い、現在はその中の候補タンパク質の一つであるE3ユビキチンリガーゼに注目し、研究を進めている。
【研究代表者】

黒田有希子独立行政法人理化学研究所発生神経生物研究チーム基礎科学特別研究員 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(スタートアップ)
【研究期間】2007 - 2008
【配分額】3,075千円 (直接経費: 2,670千円、間接経費: 405千円)

破骨細胞形成におけるRANK/TRAF6シグナルの解明及び骨疾患治療への応用
【研究分野】細胞生物学
【研究領域課題番号】18770169 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

シグナル伝達 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 骨疾患 / 破骨細胞 / サイトカインレセプター
【研究成果の概要】

骨吸収を担う破骨細胞の分化・活性化は、受容体RANK及びそれに結合するアダプター分子TRAF6によって制御されるが、RANK/TRAF6シグナルの分子機構には不明な点が多い。申請者は、昨年度の本研究課題において、TRAF6シグナルの増強を担い、破骨細胞分化誘導に必須であるRANK細胞質領域を発見した。本年度は、この領域の欠損RANK変異体を用いた解析及びこの領域への結合因子の同定を行うことにより、RANKによるTRAF6シグナル増強機構の解明を試み、以下の成果を得た。
RANKのTRAF6シグナル増強領域を欠損させると、刺激初期における転写因子NFκBの活性化には影響がみられないが、野生型RANKで観察される長期にわたるNFκB活性化が消失した。さらに、野生型RANK及び欠損変異体の細胞内での局在を解析したところ、野生型RANKでは刺激後、細胞膜上から細胞内に取り込まれエンドソームに局在するのに対して、欠損変異体ではエンドソームに移行せず細胞膜上に局在したままであった。一方、TRAF6シグナル増強領域に結合する因子を、既知の破骨細胞形成制御因子の中から免疫沈降法により探索したところ、幾つかの結合因子を同定することができた。これらの結果から、RANKのシグナル増強領域は幾つかの結合因子を介してRANKのインターナリゼイションを促進させることで、TRAF6シグナルの増強を担っている可能性が示唆された。このことは、受容体の局在の変化がシグナルめ質を決定することを示しており、破骨細胞形成の分子機構の解明に新たな知見を与えるだけでなく、骨疾患治療における新しい分子標的の候補の発見に繋がると考えられる。
【研究代表者】

合田仁東京大学医科学研究所助教 (Kakenデータベース)
【研究種目】若手研究(B)
【研究期間】2006 - 2007
【配分額】3,700千円 (直接経費: 3,700千円)