【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】17H04089 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

IgA抗体 / 腸内細菌 / 酪酸 / IgA / 粘膜免疫 / 短鎖脂肪酸 / 腸管免疫 / 免疫学 / 細胞・組織 / 細菌

【研究成果の概要】

腸管の粘膜固有層では、ヘルパーT細胞が介在することなくIgAへのクラススイッチが誘導されるT細胞非依存的IgAクラススイッチと呼ばれる仕組みが存在する。本研究では腸内細菌由来の酪酸が、樹状細胞の活性制御を行うことで、T細胞非依存的IgAクラススイッチを促進し、粘膜面のバリア機能を高めることを明らかにした。

【研究の社会的意義】

近年、腸内共生バランス失調（ディスバイオーシス）が炎症性腸疾患、自己免疫性疾患、動脈硬化、がん、糖尿病、肝硬変などの発症と関連するとの報告が相次いでいる。分泌型IgAは腸内細菌のバランス制御にも関わっており、分泌型IgAの質と量を適切に保つことは、ディスバイオーシスの防止に重要である。よって、本研究で行った分泌型IgA抗体の産生機構の解明は、腸内環境の改善を標的とした新たな医療の発展に繋がるものと期待できる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17K09347 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

炎症性腸疾患 / Dysbiosis / Notch / 消化管幹細胞 / E-cadherin / 樹状細胞 / Notch経路 / 腸炎 / 大腸癌 / 幹細胞 / 内科 / 細菌 / 細胞・組織 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学

【研究成果の概要】

pks(+)E.coliの存在量を疾患別に比較し、健常者に比べて大腸腺腫・癌患者においては、pks(+)E.coli量が増加し、一方炎症性腸疾患患者ではpks(+)E.coliは逆に減少していた。
Tgfbr2欠損樹状細胞中ではCdh1遺伝子の発現が亢進していた。樹状細胞は上皮とカドヘリンタンパクを介して直接結合し、Notchの活性化を誘導することで腸炎の病態に関与していた。
Notchの恒常的活性化によって内分泌系前駆細胞が幹細胞様細胞へ脱分化することがわかった。さらに、Apc遺伝子のノックアウトを併用することで、Notch活性型内分泌系前駆細胞が腫瘍起源細胞として働くことも明らかにした。

【研究の社会的意義】

E.coli中に含まれるpks island遺伝子の有無を大腸洗浄液中から非侵襲的に検出する方法を確立した。
樹状細胞と上皮の相互作用をIn vitroでモニタリング可能な樹状細胞と上皮オルガノイドの共培養系を構築した。
今回マウスモデルと臨床サンプルで同定した樹状細胞と上皮Notch経路、およびDysbiosisとの関連機構は、ヒトIBDの病態を理解する上で重要な知見であると考えられる。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2017-04-01 - 2020-03-31

【配分額】4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)

【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】25221305 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

サイトカイン / シグナル伝達 / 炎症 / マクロファージ / 制御性T細胞 / 組織障害 / 修復 / 脳梗塞 / 組織損傷 / 修復機構 / スカベンジャー受容体 / 転写因子 / レチノイン酸受容体 / 免疫学 / アレルギー・ぜんそく / TGFβ / 組織傷害 / T細胞 / 生体恒常性 / 細菌 / 自然免疫 / インフラマゾーム / チロシンキナーゼ

【研究成果の概要】

免疫システムは正負のシグナルがバランスを保って進行することで恒常性が維持され、この破綻がアレルギー疾患などの免疫疾患につながる。本研究はこのような免疫応答の恒常性を支えるサイトカインとそのシグナル制御の基本原理の解明し、疾患治療に応用することを目的とする。本研究では免疫を負に制御し炎症応答を収束させる3つの重要な因子を見出した。第一は核内オーファン受容体NR4aで制御性T細胞の発生維持に必要である。第二はSmad転写因子で免疫抑制因子であるTGFβの産生制御を行う。第三は修復性マクロファージで死細胞より放出される因子を処理し炎症を収束させる。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2013-05-31 - 2018-03-31

【配分額】191,880千円 (直接経費: 147,600千円、間接経費: 44,280千円)

【研究分野】消化器内科学

【研究領域課題番号】17390215 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

細菌 / 生体分子 / トランスレーショナルリサーチ / 免疫学 / 炎症性腸疾患 / メモリー細胞 / マウス大腸炎モデル / プロバイオティクス / 自然免疫 / 制御性T細胞

【研究成果の概要】

炎症性腸疾患慢性化永続化における腸内細菌の関与を追究する目的にてCD4^+CD45RB^<high>細胞を免疫不全マウス(Rag-1^<-/->マウス)へ移入する慢性大腸炎モデルを用いて追究した。
(1)炎症大腸局所には腸炎惹起性CD4^+ CD44^<high> CD62L^-IL-7R^<high>メモリー細胞が存在し、再びSPF-Rag-1^<-/->マウスに移入すると大腸炎を再び発症したが、無菌-Rag-1^<-/->マウスでは発症しなかった。
(2)(1)にて腸炎発症(-)の腸炎惹起性免疫メモリー細胞移入無菌-Rag-1^<-/->マウスには、脾臓、リンパ節、骨髄にCD4+メモリー細胞が腸炎発症(+)の移入SPF-Rag-1^<-/->マウスに比し少数(20-35%)ながら存在していた。
(3)(2)(1)にて腸炎発症(-)の腸炎惹起性免疫メモリー細胞移入無菌-Rag-1^<-/->マウスをSPF環境下へ移行すると短期間に再び類似大腸炎を発症した。
(4)MyD88欠損CD4^+CD45RB^<high>細胞移入したSPF-Rag-1^<-/->マウスは正常マウスCD4^+D45RB^<high>細胞を移入したマウスに比し優位に腸炎の発症が軽度であった。
以上の結果より、腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌のTLR刺激による直接的なシグナルによって調整を受けるものの、無菌下においても生存し得ることを明らかとした。このことは腸炎惹起性免疫メモリー細胞は腸内細菌以外の因子(例えばIL-7)によって生体内で維持される機構の存在が示唆された。さらに、いかなる腸内細菌が大腸炎慢性化に関わり、いかなる腸内細菌が大腸炎抑制に関わるかを追究することにより今後の炎症性腸疾患の治療戦略において極めて重要と考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2005 - 2006

【配分額】11,400千円 (直接経費: 11,400千円)