【研究分野】生物物理学

【研究領域課題番号】24227004 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

X線結晶構造解析 / チャネル / トランスポーター / 遺伝学 / 電気生理学 / 膜輸送体 / リポソーム解析 / 計算機シミュレーション / 遺伝学解析 / パッチクランプ / 高分子構造・物性 / X線 / 生体分子 / タンパク質 / 薬理学

【研究成果の概要】

イオンチャネルに関しては，新規に同定したMg2+チャネルMgtE，TRICチャネル，P2Xチャネルに関して高分解能の結晶構造に基づき，基質認識機構，輸送制御機構を解明した.トランスポーターに関しては，Ca2+/H+交換輸送体CAX，Fe2+排出輸送体FPN，糖の排出輸送体SWEET，ペプチド輸送体POT，アミノ酸排出輸送体YddG，多剤排出輸送体MATE，膜蛋白質の膜組み込みに働くYidCの高分解能構造を決定し，基質認識機構，輸送機構を解明した.また，チャネルロドプシン，光駆動型Na+ポンプKR2の高分解能構造を決定し，光による輸送駆動機構を解明した.

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2012-05-31 - 2017-03-31

【配分額】217,880千円 (直接経費: 167,600千円、間接経費: 50,280千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】24659069 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬剤反応性 / 薬理学 / シグナル伝達 / 癌 / 生体分子

【研究成果の概要】

手足症候群は、一部のチロシンキナーゼ阻害薬によって高頻度に誘発される副作用であり、時として治療の中断を余儀なくされるほどの重篤な臨床像を呈する。本研究の開始当初は、FLT3阻害が単独で手足症候群の誘発に関与する可能性を想定していたが、その後臨床開発が進んだ新規薬物の情報も併せて解析した結果、単独分子の阻害のみで説明することは困難であることが判明した。検討を進めた結果、VEGFR阻害が共通要因であり、これにCSF1R阻害を併せ持つ場合は、発症が抑制されると考えられた。一方、VEGFR阻害・CSF1R阻害に加えてFLT3阻害を有する場合には、CSF1R阻害による発症抑制は打ち消されると考えられた。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】24659668 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

骨代謝 / 骨形成 / 骨吸収 / シグナル伝達 / 薬理活性 / 生体分子 / 生理活性 / 薬理学 / 老化

【研究成果の概要】

RANKLは成熟破骨細胞形成を刺激する分子であり、RANKL中和抗体が成熟破骨細胞の形成を抑制できることは既に知られている。一方我々は、骨芽細胞に発現するRANKLは、シグナル受容分子としても機能し、骨形成上昇に寄与することを見出している。従って、RANKL細胞外ドメインを標的とし、骨形成を上昇させると共に骨吸収を抑制する分子の創製が可能であると考えた。標的に対する高い選択性、将来的な医薬品への応用性などを考慮し、完全ヒト型抗体フラグメントを用いて分子の創製を試みた。その結果、三量体化した単鎖ヒト型抗体可変領域として、上述の条件を満たす組み換えタンパク質の取得に成功した。

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31

【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】24390349 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

シグナル伝達 / 生体分子 / 生理活性 / 薬理学 / 老化

【研究成果の概要】

新規シグナル伝達経路であるRANKL逆シグナルに関して、生理的な機能を明らかにすることを目指した。近年、生理的な成熟破骨細胞形成過程を中心的に制御しているのは骨細胞であることが報告された。そこでまず、骨細胞におけるRANKL逆シグナルを解析した結果、リソソームに蓄積するRANKL分子の骨細胞表面への放出をトリガーする役割を果たすことが明らかとなった。さらに、骨芽細胞におけるRANKL逆シグナルの役割を解析した結果、破骨細胞から膜小胞エクソソームに積み込まれた形で放出されるRANKを受容し、骨芽細胞分化を促進することが明らかとなり、カップリング機構の一部として機能していることが示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2012-04-01 - 2016-03-31

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】22659029 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬剤反応性 / 特異体質性毒性 / プロテオーム / 免疫応答 / HLA / アバカビル / 生体分子 / 薬理学

【研究成果の概要】

HLA-B* 5701保因者におけるアバカビル過敏症では、従来の知見より想定されたプロテインアダクト由来のペプチドではなく、アバカビルそのものが異常抗原として抗原提示されている可能性が示唆された。同様の機序により副作用が発生する場合、従来のプロテインアダクト量に基づいたスクリーニング系では、リスク評価が不能であり、HLA多型特異的に薬物(もしくは代謝物)が提示されるか否かを判別する評価系を組み合わせることにより、予測精度が向上する可能性が期待される

【研究種目】挑戦的萌芽研究

【研究期間】2010 - 2011

【配分額】3,160千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 360千円)

【研究分野】薬理学一般

【研究領域課題番号】21229004 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

受容体 / チャネル / 輸送系 / シグナル情報伝達 / シグナル伝達 / 生体分子 / 脳・神経 / 薬理学 / 生理学

【研究成果の概要】

中枢神経系において、Ca2+シグナルの未知機能探索とシグナル分子可視化研究を介して中枢神経ネットワーク機能について以下の成果を得た。(1) アストロサイト細胞内Ca2+シグナルを介したアストログリオーシス機構および神経細胞保護作用を明らかにした。(2) グルタミン酸シグナルがどのような時空間分布をとって伝達を行っているかについて、直接的な解析に初めて成功した。生体脳内測定へと拡張し、感覚入力によりグルタミン酸スピルオーバーが起きることを証明した。(3) NOによるCa2+放出（NICR）を発見。小脳シナプス長期増強を惹起することとNOによる神経細胞死にNICRが関与し得ることを示した。

【研究種目】基盤研究(S)

【研究期間】2009-05-11 - 2014-03-31

【配分額】238,940千円 (直接経費: 183,800千円、間接経費: 55,140千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】21390041 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 薬剤反応性 / キナーゼ / 分子標的薬 / オフ・ターゲット / 薬理学 / 薬物動態 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 双方向シグナル / RANKL / 薬物体内動態 / 毒性

【研究成果の概要】

チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)であるerlotinibおよびsunitinib投与時に出現する種々の副作用は、off-targetキナーゼ、STK10およびPHKG1/2に対する阻害を考慮することで説明可能であることが明らかとなった。TKIによる副作用発現予測には、臨床血中濃度におけるoff-targetキナーゼの阻害率を考慮することが極めて重要であると考えられた。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】20790129 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬理学 / 生理学 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / RANKL / トラフィッキング / リソソーム / Vps33a / Class C Vps complex / 分泌 / ClassC Vps complex

【研究成果の概要】

従来RANKLに対する分泌型おとり受容体と考えられていたOPGは、ゴルジ体におけるRANKL生合成段階で既に相互作用しており、OPGと複合体を形成したRANKLがVps33aとの相互作用を介してリソソームへ選別輸送を受けること、およびリソソームに蓄積されたRANKLがRANK刺激依存的に細胞膜表面へ放出されることなどを見出した。RANKL放出過程を制御する分子が新たな創薬標的になると期待される。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2008 - 2009

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)