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生体分子に関するサイレントキーワード薬剤反応性が含まれる科研費採択研究5件

生体分子に関するサイレントキーワード薬剤反応性が含まれる科研費採択研究 5件

特異体質性薬物副作用リスク評価手法の構築
【研究分野】医療系薬学
【研究領域課題番号】26670074 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

薬剤反応性 / 免疫学 / 生体分子 / トランスレーショナルリサーチ
【研究成果の概要】

特異体質性副作用の発現には患者の遺伝背景の関与が想定され、アバカビル過敏症ではHLA-B*57:01とアバカビルの相互作用が免疫原性を示すことが報告されている。特異体質性副作用の発現が知られる7種類のHLA-B遺伝子型と薬物の組合せで同様の検証を行った結果、B*35:05とネビラピンのみでアバカビル同様の強固な相互作用が認められた。陰性対象との配列比較から抗原提示溝内へのネビラピンの結合が想定され、実際にネビラピン存在下で提示される抗原ペプチドの傾向が変化し、変性HLA蛋白質の巻戻し実験からも支持された。
一方で、B*15:02とカルバマゼピンを含む他の組合せでは更なる解析が必要と考えられた。
【研究代表者】

鈴木洋史東京大学医学部附属病院教授 (Kakenデータベース)
【研究種目】挑戦的萌芽研究
【研究期間】2014-04-01 - 2016-03-31
【配分額】3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)

【研究分担者】
本間雅東京大学医学部附属病院特任准教授 (Kakenデータベース)

キナーゼ阻害薬による手足症候群発症機序の解析
【研究分野】医療系薬学
【研究領域課題番号】24659069 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

薬剤反応性 / 薬理学 / シグナル伝達 / 癌 / 生体分子
【研究成果の概要】

手足症候群は、一部のチロシンキナーゼ阻害薬によって高頻度に誘発される副作用であり、時として治療の中断を余儀なくされるほどの重篤な臨床像を呈する。本研究の開始当初は、FLT3阻害が単独で手足症候群の誘発に関与する可能性を想定していたが、その後臨床開発が進んだ新規薬物の情報も併せて解析した結果、単独分子の阻害のみで説明することは困難であることが判明した。検討を進めた結果、VEGFR阻害が共通要因であり、これにCSF1R阻害を併せ持つ場合は、発症が抑制されると考えられた。一方、VEGFR阻害・CSF1R阻害に加えてFLT3阻害を有する場合には、CSF1R阻害による発症抑制は打ち消されると考えられた。
【研究代表者】

鈴木洋史東京大学医学部附属病院教授 (Kakenデータベース)
【研究種目】挑戦的萌芽研究
【研究期間】2012-04-01 - 2014-03-31
【配分額】3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
【研究連携者】

本間雅東京大学医学部附属病院助教 (Kakenデータベース)

アバカビルによる過敏症発症機構の解析
【研究分野】医療系薬学
【研究領域課題番号】22659029 (KAKENデータベースで見る）
【研究キーワード】

薬剤反応性 / 特異体質性毒性 / プロテオーム / 免疫応答 / HLA / アバカビル / 生体分子 / 薬理学
【研究成果の概要】

HLA-B* 5701保因者におけるアバカビル過敏症では、従来の知見より想定されたプロテインアダクト由来のペプチドではなく、アバカビルそのものが異常抗原として抗原提示されている可能性が示唆された。同様の機序により副作用が発生する場合、従来のプロテインアダクト量に基づいたスクリーニング系では、リスク評価が不能であり、HLA多型特異的に薬物(もしくは代謝物)が提示されるか否かを判別する評価系を組み合わせることにより、予測精度が向上する可能性が期待される
【研究代表者】

鈴木洋史東京大学医学部・附属病院教授 (Kakenデータベース)
【研究種目】挑戦的萌芽研究
【研究期間】2010 - 2011
【配分額】3,160千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 360千円)
【研究連携者】

本間雅東京大学医学部・附属病院助教 (Kakenデータベース)

生理学的モデルに基づいた分子標的薬による副作用発現プロファイルの予測

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】21390041 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

癌 / 薬剤反応性 / キナーゼ / 分子標的薬 / オフ・ターゲット / 薬理学 / 薬物動態 / シグナル伝達 / 発現制御 / 生体分子 / 骨粗鬆症 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 双方向シグナル / RANKL / 薬物体内動態 / 毒性

【研究成果の概要】

チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)であるerlotinibおよびsunitinib投与時に出現する種々の副作用は、off-targetキナーゼ、STK10およびPHKG1/2に対する阻害を考慮することで説明可能であることが明らかとなった。TKIによる副作用発現予測には、臨床血中濃度におけるoff-targetキナーゼの阻害率を考慮することが極めて重要であると考えられた。

【研究代表者】

鈴木洋史東京大学医学部附属病院教授 (Kakenデータベース)

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2009 - 2011

【配分額】18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)

【研究連携者】
樋坂章博	東京大学	医学部附属病院	准教授	(Kakenデータベース)
本間雅	東京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)
三浦将吾	東京大学	医学部附属病院	助教	(Kakenデータベース)
宮川清	東京大学	医学系研究科	教授	(Kakenデータベース)

薬物胎盤移行と作用のPK・PD評価に基づく胎児毒性予測システムの構築

【研究分野】医療系薬学

【研究領域課題番号】19390040 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

薬物動態学 / 薬剤反応性 / 生体分子 / 胎児毒性 / 非ステロイド性消炎鎮痛剤 / 薬物胎児移行 / 胎盤 / 薬物輸送担体

【研究成果の概要】

本研究では、in situヒト胎盤灌流法による薬物の胎盤透過動態、ならびに妊娠ラットを用いたin vivo胎仔中薬物濃度-薬理作用(動脈管収縮作用)のデータを、薬物動態・薬力学(PK・PD)的に解析することで、妊娠末期の非ステロイド性消炎鎮痛剤(NSAIDs)使用の胎児毒性を予測する新規方法論を構築した。本手法を用いることで、ibuprofenをはじめとする各種NSAIDsのヒトにおける胎児毒性が定量的に評価でき、妊娠末期の婦人へのNSAIDs投与は十分に危険であることが示唆された。

【研究代表者】

澤田康文東京大学大学院・薬学系研究科教授 (Kakenデータベース)

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)

【研究分担者】
堀里子	東京大学	大学院・情報学環	准教授	(Kakenデータベース)
大谷壽一	東京大学	大学院・薬学系研究科	准教授	(Kakenデータベース)
藤井知行	東京大学	医学部附属病院	准教授	(Kakenデータベース)
月森清巳	九州大学	大学病院	講師	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
大谷壽一	慶應義塾大学	薬学部	教授	(Kakenデータベース)
藤井知行	東京大学	医学部附属病院	准教授	(Kakenデータベース)
月森清巳	九州大学	大学病院	講師	(Kakenデータベース)