【研究分野】免疫学

【研究領域課題番号】17390140 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

自己免疫 / サイトカイン / 関節リウマチ / 疾患モデル動物 / 樹状細胞 / 炎症性疾患 / 自然免疫 / C型レクチン / マウス / 発生工学 / 自己免疫疾患 / マイクロアレイ / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス

【研究成果の概要】

我々はHTLV-I TgマウスとIL-1Ra KOマウスの2種類の関節リウマチモデルを独自に開発し、その発症構の解析を行って来た。マイクロアレイによる発症関連遺伝子の網羅的解析の結果、樹状細胞やマクロファージで発現するC型レクチンファミリーに属する遺伝子が2種類のモデルマウスの関節局所で発現亢進していることを見いだした。本研究ではそれらのC型レクチンのノックアウト(KO)マウスを作製し、これらの遺伝子の、1.樹状細胞の分化・増殖における役割、2.抗原提示能におよぼす影響、3.関節炎発症における役割、を明らかにすることを目的とした。
現在までにこのC型レクチンファミリーに属する遺伝子のうち、3種類のKOマウスを作製した。そのうち、Dectin-1はβグルカンのレセプターであり、サイトカイン産生と活性酸素種(ROS)を同時に産生することを明らかにした。また、病原性真菌であるP.cariniiの感染防御に重要な役割を果たしていることを示した。また、DCIRは細胞内に抑制性モチーフであるITIMを有するが、機能は不明であった。このDCIR KOマウスを作製したところ、自己免疫性の唾液腺炎や関節炎を自然発症する事を見いだした。In vitroでは、骨髄由来樹状細胞(BMDC)が野生型マウスに比較しより増殖していた。この時、GMCSF受容体の下流のシグナルを伝えるSTAT5のリン酸化が亢進していた。さらにDCIR KOマウスはコラーゲン誘導関節炎に対する感受性も亢進しており、発症率が高くなっていた。このことから、DCIRは関節炎治療薬の標的となる可能性が示唆された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2005 - 2007

【配分額】15,550千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】整形外科学

【研究領域課題番号】14657357 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

関節リウマチ / 骨 / 腱 / 破骨細胞 / 酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ / カテプシンK / SKGマウス / 病理 / マウス / 腱断裂

【研究成果の概要】

関節リウマチにおける腱断裂は、骨・関節破壊とともに患者の日常生活に重大な障害を来たす。本研究の目的は、関節リウマチにおける腱断裂の機序の解明と治療法の確立である。そのため、昨年度は、関節リウマチ自然発症モデルSKGマウスおよび、関節炎カクテル(免疫生物学研究所、群馬、日本)で誘導した関節リウマチマウスモデルを用い、関節炎を発症した関節周囲の腱の形態学的解析を行った。いずれのマウスも、関節炎発症時には、組織学的に、関節周囲炎、軟骨・軟骨下骨組織の破壊、パンヌスの形成が見られ、アキレス腱周囲にも炎症が及び、腱の菲薄化あるいは断裂が観察された。アキレス腱菲薄化部あるいは断裂部周囲には、多核を有する酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ陽性の破骨細胞様細胞が観察され、それらにはMMP-9、カテプシンKなどの、蛋白分解酵素の局在も見られた。したがって、これらの動物モデルにおける腱断裂には、多核の破骨細胞様細胞が重要な役割を果たすことが示唆された。
本年度は、実際に患者から得られた病理標本において、同様の観察を行った。その結果、関節リウマチにより断裂を来たした腱には、組織学的に、多核を有する酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ陽性の破骨細胞様細胞が観察され、それらにはMMP-9、カテプシンKなどの、蛋白分解酵素の局在も観察された。したがって、これらの関節リウマチの腱断裂においても、多核の破骨細胞様細胞が重要な役割を果たすことが明らかとなった。

【研究種目】萌芽研究

【研究期間】2002 - 2003

【配分額】3,300千円 (直接経費: 3,300千円)