病原微生物の「浸潤進化」に学ぶ休眠遺伝子活性化と創薬シード分子の創製
【研究キーワード】
天然物 / 微生物 / 休眠遺伝子 / 共培養 / ケミカルバイオロジー / マクロファージ / 免疫抑制作用 / 進化
【研究成果の概要】
放線菌や真菌は,多くの有用な化合物を提供してきた.しかしながらその遺伝子は2割程度しか働いておらず,新たな新規天然物を生産するであろう生合成遺伝子が眠ったままの休眠遺伝子であることがわかっている.我々は近年,病原放線菌と動物細胞の共培養法を開発し,休眠遺伝子活性化に成功している.この新規手法は,病原微生物が動物に感染する際の状況を再現し,疑似感染状態を模倣したもので,国内外でも初めての例であり独創的で新規性が高い.本研究では,本共培養法を病原真菌にも応用し,新たな共培養特異的化合物を見いだし,その生産機構に迫ることを目的とする.
千葉大学真菌医学研究センターが保有する臨床検体から分離された病原真菌と免疫細胞(マウスマクロファージ様細胞)を様々な条件下共培養を行った.細胞のみの培養,菌のみの培養および,共培養の際の化合物生産をHPLCで比較し,共培養特異的化合物を見いだした.
病原放線菌Nocardia tenerifensisとマウスマクロファージの共培養により生産されるnocarjamideの生産機構の解明に向け種々検討し,N. tenerifensisは,マクロファージの出す比較的大きいタンパク質に反応している可能性があると推定した.
病原真菌Aspergillus属とマウスマクロファージ様細胞の共培養を行い,共培養特異的に産生される化合物を単離・構造決定した.また,RNA-seq.により,fumarylalanineの生合成クラスターSidEが共培養特異的に発現が上昇することを見いだした.Aspergillus属とマウスマクロファージ様細胞との共培養で,fumarylalanineの生合成が上昇し,化合物は,fumarylalanineを用いて生合成されたと推測した.
【研究代表者】
【研究分担者】 |
齋藤 駿 | 慶應義塾大学 | 理工学部(矢上) | 助教 | (Kakenデータベース) |
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【研究種目】基盤研究(B)
【研究期間】2021-04-01 - 2024-03-31
【配分額】17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)