【研究分野】生物機能・バイオプロセス

【研究領域課題番号】16H02420 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

蛋白質-蛋白質相互作用 / 抗体 / 低分子 / 阻害剤 / 熱力学 / 速度論 / 蛋白質 / 物理化学 / 創薬 / 薬学 / 遷移状態 / 蛋白質間相互作用

【研究成果の概要】

本研究では、癌疾患に関連するPPI、細菌感染に関連するPPIなど、創薬へとつながる有力なモデルPPIを選択し、熱力学、速度論、そして計算科学を駆使して、これらPPIの精密な相互作用解析と、抗体や低分子化合物によるPPIに対する阻害機構解明を行った。１つの標的蛋白質に対して、PPIのプロセスに関連する中間体構造を制御する制御剤を得ることに成功した。さらに、これら抗体と低分子それぞれに関する阻害メカニズムの分子レベルでの解析により、抗体からの低分子化によるPPI制御剤の設計に関する知見を得ることができた。本研究よりPPIに対する制御分子設計における新しい戦略指針が得られたと考えられる。

【研究の社会的意義】

PPIの特異的な制御は、従来、抗体によるものが主な戦術で、低分子展開は限定されていた。本研究では明確な結合ポケットが構造上では分からないPPIに対して、いくつかの低分子阻害剤を得ることに成功した。その特徴として、１）SPR, ITC, DSFなどの物理化学的解析より、標的への特異的な結合が観察され、２）細胞アッセイレベルで活性が得られた。このように、PPIを制御するための物理化学的アプローチにより制御剤探索が可能であることは、蛋白質との特異的な相互作用による制御剤創出が可能であることを示唆し、創薬モダリティの観点において大きな学術的・社会的意義がある。

【研究種目】基盤研究(A)

【研究期間】2016-04-01 - 2019-03-31

【配分額】45,500千円 (直接経費: 35,000千円、間接経費: 10,500千円)

【研究分野】生体関連化学

【研究領域課題番号】15K17882 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

蛋白質 / 薬剤 / 熱力学 / 速度論 / 活性化エネルギー / 阻害剤 / 低分子創薬 / リガンド

【研究成果の概要】

細胞増殖シグナルに関わるがん標的分子ERK2と、その既知薬剤であるFR、CAY、SCHを選択し、速度論パラメータにおける温度依存性を解析した。FRとの相互作用においては、その変異体解析の結果、遷移状態では結合サイト周辺で脱水和、及び分子内相互作用の切断による構造の緩みが起きていることが示唆された。さらにCAYとSCHの解析から、遷移状態における活性化エンタルピーはより不利に、一方活性化エントロピーはより有利に変化し、両者のエネルギー差の大きさと、阻害濃度や解離速度定数の低さに因果関係があることが示唆された。

【研究種目】若手研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2017-03-31

【配分額】4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)

【研究分野】金属生産工学

【研究領域課題番号】11555195 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

ダイオキシン類 / 熱力学的パラメータ / 量子化学計算 / dioxins / ab initio MO / thermodynamic / ad initio molecular orbital method / thermodynamic equilibrium calculation / sulfur dioxide / inhibitors / heterogeneous reaction / ab initio molecular orbital calculation / catalyst / copper / Dioxins / Thermodynamic / Semi-empiricalMO

【研究成果の概要】

本課題では、熱力学平衡計算及び分子軌道法計算という計算化学的手法を用いて、気相ダイオキシン類の熱力学的研究とその反応ダイナミクスを解析した。具体的な解明項目は以下の通りである。
1 半経験的分子軌道法PM3ハミルトニアンを用いたダイオキシン類の熱力学パラメータの算定
2 C-H-O系におけるジベンゾダイオキシン、ジベンゾフラン及びビフェニルの気相平衡計算
3 ダイオキシン類の生成・分解挙動に対する酸素及び塩化水素の影響の熱力学的考察
4 ダイオキシン類の生成・分解挙動に対するSO_2(g)添加効果の熱力学的考察
5 非経験的分子軌道法計算によるPCDDs生成反応に対する銅の触媒効果の解析
6 非経験的分子軌道法計算による銅触媒を考慮した高毒性PCDDs生成反応の最小エネルギー経路の算定
7 非経験的分子軌道法計算を用いた気固不均一系におけるポリ塩化ベンゼンからのPCBs生成の素反応経路の特定
8 非経験的分子軌道法計算を用いた気固不均一系におけるダイオキシン類前駆物質の塩化反応機構の解明
本課題の達成により、(a)高精度を有するダイオキシン類の熱力学パラメータの推算、(b)ダイオキシン類の分解を可能とする実操業条件の提唱、(c)インヒビタ類の添加によるダイオキシン類の抑制の有用性、(d)ダイオキシン類生成反応の支配因子の特定をすることができた。これらの学術的・工業的新規知見は、ダイオキシン類の発生・分解挙動の科学的解明、さらにはダイオキシン類の抑制・分解技術の確立に対して、重要な指針を示すものである。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】1999 - 2002

【配分額】13,500千円 (直接経費: 13,500千円)