Discovery Sagaサイレントキーワード俯瞰

骨格筋の質 / 細胞外マトリックス / Lamb3 / 骨格筋 / laminin-beta3 / Akt / ラミニン / 運動 / 代償性過負荷 / マクロファージ / 代謝産物

骨格筋の質は筋機能のみならず、個体の寿命をも制御しうる報告が相次いでいる。しかしながら骨格筋の質とは一体なんであるかと言う本質的な問いに対する答えは全く明らかにされていない。研究代表者は骨格筋線維１本１本を取り囲んでいる基底膜を構成するECM成分こそが骨格筋の質の本質であると考えた。運動後の質の良い骨格筋と、徐神経や糖尿病などの質の悪い骨格筋とのECM遺伝子を網羅的に解析した結果、Lamb3遺伝子を見出した。これは筋再生過程で強く発現が誘導されAkt経路を介して骨格筋の再生・肥大を正に制御することを見出した。これらの結果は、骨格筋内のECMは筋機能を規定する重要な内部環境であることを示唆する。

健康増進のために運動をする人は多く、脂肪燃焼や基礎代謝亢進によって健康増進効果が期待されている。研究代表者はそれだけではなく、運動によって骨格筋の質が向上することが健康増進のみならず個体寿命をも制御しうると考えているが、骨格筋の質とは何であるかと言う点が不明である。本研究によって質の本体が明らかになることで、健康寿命の延伸や場合によっては個体寿命の制御が可能となりうる点で学術的意義・社会的意義は非常に大きい。

運動 / 翻訳動態 / Ribosome profiling / 次世代シーケンサー / マウス / 骨格筋 / 遺伝子 / タンパク質 / リボソームプロファイリング / 翻訳 / 遺伝子発現 / マクロファージ / 炎症 / 網羅的解析 / 翻訳調節 / フレームシフト / 翻訳速度

これまで多くの研究がなされてきた転写動態変化に関連する作用機序に加え、翻訳動態変化も生体システムに重要な影響を及ぼしている。また近年、これまでは技術的に困難であった翻訳動態変化を網羅的に解析可能な技術（Ribosome profiling）が開発され、次世代シーケンサーにより解析することで、それぞれのmRNAが実際はどの程度翻訳されていたのかを網羅的かつ１塩基単位の高精度で解析することができるようになった。同技術を用いて運動が翻訳動態に与える影響を網羅的に解析し、未知であった作用機序の解明に加え、急性炎症・抗炎症応答時においても新たなシス配列因子を発見することができた。

マクロファージ / 運動 / インスリン感受性 / インターロイキン６ / GLUT4 / マトリックスメタロプロテーアゼ / 骨格筋

運動はメタボリックシンドロームや2型糖尿病などの生活習慣病に対して極めて有用な予防・治療手段である。しかし、その分子機序は大部分が明らかではない。私は筋損傷を伴わない、持久的な走運動後に骨格筋内に抗炎症性マクロファージが集積しており、それが筋インスリン感受性増加に関わることを明らかにした。このマクロファージの集積に筋常在性マクロファージが産生・分泌するケモカイン（炎症細胞誘引物質）によって生じ、集積した抗炎症性マクロファージがインターロイキン６を産生し、それが骨格筋細胞に作用することで糖輸送担体であるＧＬＵＴ４の発現を増加させることで筋インスリン感受性亢進が生じることが明らかになった。

運動 / インスリン感受性 / マクロファージ / 骨格筋

運動は筋インスリン感受性を亢進することで、メタボリックシンドロームや 2 型糖尿病の予防・治療に極めて有効であるが、その分子機序は明らかではない。申請者は運動後の骨格筋には M2 マクロファージと呼ばれる抗炎症性のマクロファージが多数集積していること、マクロファージを枯渇させたマウスでは上記の集積ならびに筋インスリン感受性亢進が起こらないことから、M2 マクロファージが運動による筋インスリン感受性亢進にかかわる可能性を見出した。

運動 / インスリン感受性 / マクロファージ / 骨格筋

運動は筋インスリン感受性を亢進することで、メタボリックシンドロームや2型糖尿病の予防・治療に極めて有効であるが、その分子メカニズムは明らかにされていない。我々は、運動により骨格筋内の抗炎症性マクロファージであるM2マクロファージ数が増加し、これにより、筋インスリン感受性の亢進が起こっていると仮説した。C57BL6Jマウスに一過的トレッドミル走を施すと、骨格筋内のM2マクロファージ数は増加し、これに伴い筋インスリン感受性の亢進も認められた。しかしながら、運動前に全身のマクロファージを枯渇させる薬剤であるクロドロネートリポソームを投与すると、運動後に認められたM2マクロファージ数の増加、筋インスリン感受性亢進の両方が起こらなかった。このとき、いくつかのシグナル伝達経路の活性化を検討したところ、インスリンシグナル(Akt-AS160)やAMPK経路は運動やクロドロネートリポソームによる変化は認められず、PKC経路が運動により活性化されており、この活性化はクロドロネートリポソームにより抑制された。これらのことから、運動による筋インスリン感受性亢進は、M2マクロファージがPKC経路を介して引き起こしていることが示唆された。

消化管 / 運動 / 平滑筋 / マクロファージ / 神経 / カハール介在細胞 / 炎症性腸疾患 / サイトカイン / 消化管運動 / 平滑筋収縮 / 常在型マクロファージ / IBD / 神経機能 / ICC / 肥満細胞

消化管運動系の異常とマクロファージの関係を様々な炎症病態モデルで検証し、機能異常の分子機序を明らかにしたものである。血管平滑筋と内皮細胞の研究も平行して実施し成果をあげた。
主な研究成果:
1)炎症性腸炎モデルの筋層には肥満細胞の浸潤が観察される。肥満細胞の性質についての検討を加えた。Am J Physiol 286:C256-C263, 2004; J Immunology 174:4584-4589, 2005
2)炎症病態で注目されているプロテアーゼ受容体2(PAR-2)の役割を、潰瘍性大腸炎モデルを用いて証明した。Br J Pharmacol 148:200-2007, 2006
3)カハール介在細胞の機能異常を人工的腸管狭窄モデルを用いて明らかにした。Neurogastroenterology Motility 18, 53-61, 2006
4)カハール介在細胞の機能異常を、虚血再灌流モデルを用いて明らかにした。J Surgical Research 135:255-261, 2006
5)筋層炎症においてもTNFαが最重要サイトカインであることをノックアウトマウスを用いて証明した。Editorial Commentとしても紹介された。Neurogastroenterology Motility 18, 578-588, 2006
6)炎症時のカハール介在細胞の障害が速やかに回復することを、ハプテン腸炎モデルを用いて明らかにした。Neurogastroenterology Motility 18, 1019-1030, 2006
7)CPI-17の発現低下が潰瘍性大腸炎モデルでも起こることを示した。Neurogastroenterology Motility 19, 504-514, 2007
8)カハール介在細胞と神経の機能異常をハプテン腸炎モデルで明らかにした。Histochem Cell Biol 127:41-53, 2007
9)IL-1βによるCPI-17の発現低下作用がTNF□に依存することをノックアウトマウスを用いて証明した。Am J Physiol 292:G1429-G1438, 2007
10)IL-1βは常在型マクロファージに働いてCOX-2とiNOSを誘導し、炎症に伴う平滑筋細胞増殖に負の制御をかけることを証明した。Am J Physiol 292:G1315-G1322, 2007
11)その他、炎症に関連する血管増殖性反応について平滑筋と内皮細胞の形質と機能変化の観点から検討を行った。Am J Resp Crit Care Med 170:647-655, 2004; Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology 25; 1796-1803, 2005; Arteriosclerosis Thrombosis Vascular Biology 25; 1-7, 2005; Eur J Pharmacol 515, 134-141, 2005他
以上、本研究により腸管の筋層炎症という新しいジャンルの研究を確立できたと考えている。特に消化管平滑筋の収縮機能の変化についての知見は新しく、世界をリードできた研究との自負がある。

【研究分担者】
武政徹	筑波大学	体育系	教授	(Kakenデータベース)

【研究連携者】
佐古博皓	早稲田大学	大学院スポーツ科学研究科	博士課程

【研究分担者】
堀正敏	東京大学	大学院・農学生命科学研究科	准教授	(Kakenデータベース)