【研究領域課題番号】18H02815 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

脂肪細胞 / ERK2 / Insulin / 異所性脂肪沈着 / 血管内皮機能 / 脂肪肝 / ミトコンドリア / 一酸化窒素 / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 内皮依存性血管拡張 / 活性酸素種 / 腎機能障害 / 2型糖尿病 / インスリン / 血管内皮障害 / 肥満 / 脂肪分化 / 酸化ストレス / 臓器連関 / 脂質代謝 / ２型糖尿病

【研究成果の概要】

メタボリックシンドローム・2型糖尿病（Mets/DM2）は脂肪細胞機能不全が臓器障害に関与する。そこで脂肪細胞特異的ERK2欠損マウス（AE2KO）に高脂肪・高ショ糖食（HFHSD）負荷した。
AE2KO-HFHSDでは皮下脂肪細胞の大小不同を認め、脂肪細胞分化・機能障害が示唆された。また炎症を伴うインスリン抵抗性を呈し、肝臓、筋肉、血管周囲の異所性脂肪沈着が著明であった。大動脈壁活性酸素産生亢進と血管内皮障害を認めた。脂肪細胞ERK2は皮下脂肪分化を制御し、その障害は異所性脂肪沈着を介して血管障害に働く。DapagliflozinやSERCA Activator の有効性が示唆された。

【研究の社会的意義】

臓器特異的にインスリン受容体やIRS1, IRS2の臓器特異性欠損マウスを用いた研究は報告されているが、もう一つの主要インスリンシグナルであるERK経路の臓器特異性マウスを用いたMets/DM2研究は他に類を見ない。インスリン抵抗性、脂肪肝に加え、血管内皮障害の評価を行なったことにも本研究の特色がある。Mets/DM2において、心血管障害は予後に直結する重要問題であり血管内皮障害はその根幹をなす。また、動物の異所性脂肪沈着モデルを確立し、その臓器障害の特徴、機序を探索した本研究は、今後代謝疾患の循環器合併症に対する診断・治療に新たな考えを提供する。逆に、血管を標的とした糖尿病治療も考案される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2018-04-01 - 2022-03-31

【配分額】17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)

【研究分野】機能系基礎歯科学

【研究領域課題番号】15H05016 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

軟骨細胞 / 骨芽細胞 / 破骨細胞 / 一酸化窒素 / 活性酸素種 / 8-nitro-cGMP / 骨細胞 / 骨代謝 / 8-NO2-cGMP / S-グアニル化 / 硬組織疾患 / 疾患モデルマウス / 硬組織 / 活性酸素 / はタンパク質S-グアニル / 細胞分化 / 細胞増殖

【研究成果の概要】

一酸化窒素および活性酸素種のセカンドメッセンジャーとして発見された8-nitro-cGMPの骨・軟骨における8-nitro-cGMPの生成・機能を解明を目指した。従来、cGMP依存的に骨伸長が誘導されることが知られていたが、我々は、成長板の増殖軟骨層で生成した8-nitro-cGMPが軟骨細胞増殖を促進し骨伸長を促すことを見出した。さらに、破骨細胞前駆細胞では、炎症性サイトカインにより8-nitro-cGMPの生成が亢進すること、生じた8-niotro-cGMPが破骨細胞分化を促進することを明らかにした。これは、炎症性骨吸収のメカニズムの一部を説明するものである可能性がある。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)

【研究分野】皮膚科学

【研究領域課題番号】20591349 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

アルサス反応 / 活性酸素種 / 一酸化窒素 / 一酸化炭素 / 硫化水素 / Arthus reaction / Carbon monoxide / Nitric oxide / Hydrogen sulfide / Immune complex disease

【研究成果の概要】

今回我々は炎症の代表例である免疫複合体病の一つであるアルザス反応の動物モデルを用いて炎症におけるHydrogen sulfide(H_2S)の役割を検討した。H_2Sの供給源としてNaHSを選択し、野生型マウス腹腔内に投与したところ有意に炎症反応を抑えた。また接着分子の一つであるselectinの欠損マウスを用いた同様の実験にてE-, P-selectin欠損マウスではH_2Sの炎症抑制作用は認められたが、L-selectin欠損マウスでは認められなかった。同様の結果は3種のselectinに対する抗体を用いたblocking studyでも認められた。即ちH_2Sは炎症において抗炎症性に働き、その働きはL-selectinを介して行われる事が明らかになった。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2008 - 2010

【配分額】4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)

【研究分野】環境系薬学

【研究領域課題番号】13672346 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

N-ニトロソジアルキルアミン / Fenton試薬 / 鉄-銅-過酸化水素系 / 変異原性 / 代謝活性化 / 活性酸素種 / フェントン試薬 / 一酸化窒素

【研究成果の概要】

N-ニトロソジアルキルアミンはシトクロムP450により代謝活性化を受けるが、代謝過程については未だ不明な点が多い。N-ニトロソジアルキルアミンの詳細な代謝活準化機構を解明することは、環境内に存在するN-ニトロソジアルキルアミン類のヒトがんへの関わりを明らかにするためにも重要である。本研究では、シトクロムP450の代わりに、究極の酸化活性種の一つであるヒドロキシルラジカル発生系を用い、N-ニトロソジアルキルアミンの鉄-銅-過酸化水素系(修飾Fenton試薬)処理により生成する変異原を分離・同定し、N-ニトロソ化合物の新規代謝経路を検討することを目的とした。
N-ニトロソ-N-メチルペンチルアミンを修飾Fenton試薬処理して生成した変異原についてX線結晶解析を行い、構造を5-エチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドであると決定した。この化合物を別途合成したが、修飾Fenton試薬によって発現する変異原性を説明することができなかった。N-ニトロソ-N-メチルブチルアミンから生成する変異原(mutagen X)についても同様の構造を推定したが、別途合成した5-メチル-5-ニトロ-1-ピラゾリン1-オキシドの変異原活性は低く、修飾Fenton試薬処理で生成する変異原は、新規代謝物であることを示唆した。本研究では、新規代謝物が精製により活性が低下すること、これまで変異原と予想していたmutagen Xとは異なること、経時的にmutagen Xへ変換する可能性があることを明らかとした。精製過程で活性が低下するのは、新規代謝物がmutagen Xになるためであると推定した。今後は、構造未知の新規代謝物を単離、同定し、生成機構を検討する。また、変異原活性と反応液中における変異原の生成量を相関させることで、新規代謝物の変異原活性への寄与を明らかとする。

【研究種目】基盤研究(C)

【研究期間】2001 - 2002

【配分額】3,600千円 (直接経費: 3,600千円)