【研究分野】胎児・新生児医学

【研究領域課題番号】15H04883 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

心血管系 / 発生 / 形態形成 / シグナル伝達 / 転写調節因子 / 先天性心疾患 / ノックアウトマウス / 発生・形態形成 / 心血管発生・形態形成 / 心血管発生

【研究成果の概要】

心血管発生・形態形成は多様な細胞間・細胞内情報伝達系・遺伝子発現調節機構によって制御され、ヒト先天性心疾患の病因として転写調節因子やシグナル伝達因子の変異・機能異常が重要である。本研究では心血管発生・形態形成に重要な情報伝達系において重要な遺伝子群の欠損によるマウスモデルにおける異常を詳細に解析するとともに、それら遺伝子の発現制御機構の解明につながる知見を得た。本研究の成果は心血管発生・形態形成の分子メカニズム解明に役立つことが期待される。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2015-04-01 - 2018-03-31

【配分額】17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)

【研究分野】小児科学

【研究領域課題番号】19390288 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

小児循環器学 / 形態形成 / 細胞分化 / 分子生物学 / 発生医学 / 疾患モデル動物 / シグナル伝達

【研究成果の概要】

細胞内Ca^<2+>動態を担う分子群の一つであるイノシトール三リン酸受容体(IP_3R)には3つのサブタイプ(1、2、3型)があり、いずれも心臓に発現している。これまで心臓発生におけるIP_3Rの生理的意義は不明だったが、私たちは、1型2型IP_3Rダブルノックアウト(DKO)マウスでは心内膜床と心筋の発生異常が、また1型3型IP_3R DKOマウスでは右心室と心臓流出路の発生異常が起こることを明らかにした。1型2型IP_3RはNFATc系に、1型3型IP_3Rは二次心臓領域に関与する分子を制御することが示唆された。以上より、IP_3-IP_3R系が受容体サブタイプ特異的に細胞内Ca^<2+>シグナルを調節し、遺伝的相補性をもって心臓発生を領域別に制御することが解明された。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2007 - 2009

【配分額】18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)

【研究分野】機能系基礎歯科学

【研究領域課題番号】15390559 (KAKENデータベースで見る）

【研究キーワード】

リン酸化 / シグナル伝達 / プロテオーム / 形態形成

【研究成果の概要】

p38 MAPキナーゼ経路はリン酸化反応を用いた細胞内情報伝達系であり、分化の制御や発生過程でのアポトーシスの制御に重要な役割を担っていることが明らかとなっている。われわれは、この経路の上流の制御分子であるASK1の恒常的活性化型変異体を発現させ、p38 MAPキナーゼを選択的かつ恒常的に活性化させることによりPC12細胞を神経細胞様に分化させる系を確立した。この細胞を用いたプロテオーム解析の結果、tubulinの重合、脱重合を制御するリン酸化タンパクであるstathmin-1(oncoprotein-18)がp38のリン酸化標的分子であることを明らかにした。今後、stathmin-1をp38による細胞分化の過程でのエフェクター分子の一つとして位置づけ、その機能の解析を進める必要がある。一方、さらに形態形成におけるp38経路の役割を個体レベルで検討するため、ASK1の恒常的活性化型変異体をショウジョウバエ個体にGAL4/UASシステムを用いて部位特異的に発現させ、その効果を検討した。その結果、背側正中領域にこの変異体を発現させた際に、成虫において異所性の黒色の色素沈着が認められた。ドミナントネガティブ型p38を発現するハエ個体においてはこの表現型は認められないことから、p38によってこのような現象が制御されていることが示唆された。また、この表現型を指標とした染色体欠失系統の遺伝学的スクリーニングを行ったところ、哺乳類細胞においてドーパミン産生に関わることが知られている転写因子が、p38経路の下流で機能している可能性が示された。以上のことから、この転写因子はp38による機能的細胞分化において非常に重要な役割を担っているものと考えられる。

【研究種目】基盤研究(B)

【研究期間】2003 - 2004

【配分額】12,900千円 (直接経費: 12,900千円)